适宜雾化吸入用的盐酸氨溴索注射液制造技术

本发明专利技术涉及适宜雾化吸入用的盐酸氨溴索注射液。具体地说，本发明专利技术涉及一种盐酸氨溴索注射液，其中包含盐酸氨溴索、枸橼酸、磷酸氢二钠、氯化钠和注射用水。本发明专利技术还涉及该注射液的制备方法。进一步，本发明专利技术还涉及包含盐酸氨溴索、枸橼酸、磷酸氢二钠、氯化钠和注射用水的组合在制备用于与吸入用布地奈德混悬液混合用药的液体药物组合物中的用途。本发明专利技术盐酸氨溴索注射液具有优异的药学性质并且特别地适合于与吸入用布地奈德混悬液混合进行雾化吸入。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于制药工程
，具体地说，涉及一种盐酸氨溴索产品以及其制法，特别是涉及一种盐酸氨溴索注射液，以及它的制备方法。特别是，本专利技术涉及一种特别地适用于雾化吸入用的盐酸氨溴索注射液。
技术介绍
呼吸系统疾病一般多表现为咳、痰、喘、炎，尤其是痰量加剧、咳痰困难是慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管哮喘、囊性肺纤维化(CF)等许多呼吸系统疾病的常见症状，小儿和老人经常出现吐痰困难，轻则干扰到人们的日常生活，严重时甚至危及病人生命。同时，在胸、腹科手术情况下，往往患者会产生大量的痰液，痰的存在可堵塞呼吸道，容易引起咳嗽、喘息，甚至造成呼吸困难。痰液阻塞呼吸道导致吸入气体在肺内分布不均，通气血流比例失调，加重缺氧，并且痰液又是细菌的良好培养基，其排出不畅可促使细菌的繁殖和生长，引起炎症的发展和加重。痰液运载系统粘液纤毛因此减弱或破坏。因此应用祛痰药物促进气道内分泌物的尽快外排是治疗气道炎症的重要辅助措施和必要治疗手段。盐酸氨溴索，AmbroxolHydrochloride，化学名：反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基]环己醇盐酸盐，分子式：C13H18Br2N2O·HCl，分子量：414.57，结构式：盐酸氨溴索为一种黏痰溶解药，除祛痰效果明显优于其前体药物溴已新外，还具有多种生物效应，能刺激肺泡合成分泌肺泡表面物质，使其发挥保护作用，很好地用于呼吸系统疾病的治疗和预防。近年来，大量研究进一步拓展了氨溴索的临床治疗领域，主要集中在对呼吸系统的保护作用——与减少炎性介质的释放、抗氧化作用、促进肺泡和咽鼓管表面活性物质的合成、对呼吸道平滑肌的作用、影响气道壁离子转动和电位差、与其他药物的协同作用等方面有关，尤其是与抗生素联用，可提高联用抗生素在肺部浓度，提高抗菌疗效。盐酸氨溴索的适应人群广，尤其对于幼儿、老人、孕妇，并没有特殊的用药禁忌。在多年的临床运用中，常见副作用表现为恶心、腹泻、胃肠功能紊乱，但症状都很轻微，并且停药后反应立即消失，重复使用无药物蓄积，可长期使用。盐酸氨溴索可促进表面活性物质的形成，保护手术时机械损伤造成的PS下降，解除支气管痉挛，从而降低呼气阻力，减少肺泡过度充气和减轻对肺牵张感受器的刺激。所以盐酸氨溴索在预防胸外科手术后并发症方面的作用日益受到重视。盐酸氨溴索于1979年由德国勃林格殷格翰公司研发上市，并先后在意大利、瑞士、阿根廷、日本等近二十个国家上市，原研上市剂型为注射液、片剂、糖浆、口服液、缓释胶囊，我国于1991年开始批准进口，商品名“沐舒坦”，盐酸氨溴索注射液规格为2ml：15mg，盐酸氨溴索注射液适用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性呼吸道疾病，例如慢性支气管炎急性加重、喘息型支气管炎及支气管哮喘的祛痰治疗，手术后肺部并发症的预防性治疗，早产儿及新生儿的婴儿呼吸窘迫综合症(IRDS)的治疗。对于盐酸氨溴索的研究，国内外多集中于制剂剂型研究及临床新适应症的开发，国内已上市的剂型有片剂、颗粒剂、胶囊、糖浆、口服溶液、口腔崩解片、注射液、分散片、咀嚼片、粉针剂、缓释胶囊、泡腾片、缓释片、缓释小丸、葡萄糖大容量注射液。盐酸氨溴索各种口服制剂适用于急、慢性呼吸道疾病，如急、慢性支气管炎、支气管哮喘、支气管扩张，肺结核等引起的痰液粘稠，咳痰困难。盐酸氨溴索口服制剂与注射剂相比，其适应症范围小，无法满足临床急重病症患者用药以及不适合口服给药患者的治疗，因此盐酸氨溴索注射剂较其口服剂型临床应用范围更广，需求量更大。目前国内已有7个厂家的盐酸氨溴索注射液产品上市，勃林格殷格翰1家进口，各厂家产品生产技术、产品稳定性及产品质量良莠不齐，并不能很好的保证临床用药安全，主要表现为，盐酸氨溴索在溶液中对光、氧不稳定，易发生降解破坏，稳定性不高，影响药品质量和用药安全，同时现有产品在使用时，因氨溴索在偏酸性的溶液中溶解度大，与其他高pH(pH>7)药液配剂时，盐酸氨溴索会游离析出，发生浑浊，引发安全性问题，限制了联合用药，因此有必要对盐酸氨溴索注射液进行研制使其更稳定、适用性更广。勃林格殷格翰公司的盐酸氨溴索注射液(沐舒坦)其在2006年10月27日核准的药品说明书中记载“成分：盐酸氨溴索、一水柠檬酸、二水磷酸氢二钠、氯化钠、注射用水、氮气，有效期为60个月，不能与pH大于6.3的溶液混合，因为pH增加会导致产品产生氨溴索游离碱沉淀”。由此可知原研产品使用时存在药液pH限制，同时原研产品采用氮气保护产品稳定，生产时所充氮气需要经过过滤除菌，增加了设备投入，在生产时会增加染菌风险，同时产品注射时溶解在药液中的氮气会进入血液，影响血液含氧量，人体内血液含氮气量升高时会引起焦燥不安、精神兴奋，因此存在引起不良反应的威胁。此外，现有技术公开了诸多关于制备盐酸氨溴索注射液的方法并且据信这些方法具有良好的效果。例如，CN101836953B(201010199259.5)公开了一种盐酸氨溴索组合物，该组合物包括如下成分：盐酸氨溴索14-16重量份、柠檬酸2.6-3.2重量份、磷酸氢二钠4.8-6.0重量份以及氯化钠13-16重量份，还有上述组合物制成的盐酸氨溴索注射液所得到的盐酸氨溴索注射液组分简单，在比较高的pH(5.5-7.0)条件下，活性药物盐酸氨溴索的稳定性比较高，更适合人体注射，减少注射时给患者带来的不适感。CN102225049B(201110163622.2)公开了一种pH值稳定的盐酸氨溴索注射液的制备方法。为避免因灭菌导致pH值变化，从而影响盐酸氨溴索注射液的pH值稳定性和杂质增加，该专利技术提供了一种pH稳定的盐酸氨溴索注射液的制备方法。具体的：是通过添加缓冲体系确保溶液在灭菌前后pH值稳定，避免灭菌前后pH值发生明显变化，减少杂质的产生，选用缓冲对作为溶液的pH稳定剂，所采用的缓冲对为枸橼酸-磷酸氢二钠，枸橼酸-枸橼酸钠中任意一对。并选择由上述缓冲对配制的缓冲液的pH范围在4.5～5.5之间。该专利技术制备方法的关键步骤是利用缓冲盐体系保证溶液pH值稳定，减少或避免盐酸氨溴索降解生成杂质B和杂质E，有利于药物发挥疗效，以及避免因杂质产生副作用。CN102716076B(201210231905.0)公开了一种供注射用的盐酸氨溴索药物组合物，该盐酸氨溴索注射液由盐酸氨溴索、氯化钠、冰醋酸、醋酸钠组成，每支含有盐酸氨溴索15-30mg，氯化钠18-36mg，冰醋酸10-20mg，醋酸钠2.52-5.1g。其制备方法为：取处方量注射用水90％，温度在55-65℃,加入处方量的、冰醋酸和醋酸钠，搅拌溶解后；加入处方量的盐酸氨溴索本文档来自技高网...

【技术保护点】
盐酸氨溴索注射液，其中包含盐酸氨溴索、枸橼酸、磷酸氢二钠、氯化钠和注射用水。

【技术特征摘要】
1.盐酸氨溴索注射液，其中包含盐酸氨溴索、枸橼酸、磷酸氢二钠、氯化钠和注射用水。
2.根据权利要求1的盐酸氨溴索注射液，其中：
枸橼酸的浓度小于1mg/ml，优选小于0.75mg/ml，优选地枸橼酸的浓度在0.25-0.75mg/ml范围内；
其pH值在4.0～5.5范围内，优选在4.5～5.5范围内；
其每2ml中包括：
注射用水，适量，加至2ml；
或者，其每2ml中包括：
注射用水，适量，加至2ml；
或者，其每2ml中包括：
注射用水，适量，加至2ml；
或者，其每2ml中包括：
注射用水，适量，加至2ml。
3.根据权利要求1的盐酸氨溴索注射液，
其中还可以包含酸碱调节剂；例如，所述的酸碱调节剂是盐酸或者氢氧化钠，例如1M盐酸溶液
或1M氢氧化钠溶液；例如，所述酸碱调节剂的用量是使得所述注射液的pH在4.0～5.5范围内，优选
在4.5～5.5范围内；和/或
其中还包含谷氨酸；例如，其每2ml中谷氨酸的量为1～10mg，例如2～8mg，例如2～5mg。
4.根据权利要求1的盐酸氨溴索注射液，其基本上是照包括如下步骤的方法制备得到的：
(1)将处方量的盐酸氨溴索、枸橼酸、磷酸氢二钠、氯化钠用处方量的50～60％注射用水溶解；
(2)按药液重量/体积百分比加入0.05％针用活性炭，搅拌均匀，加酸碱调节剂(本发明未特别说明
时使用1M盐酸溶液或1M氢氧化钠溶液，下同)调节药液的pH在7.5～8.5范围内，使药液在室温下搅
拌30min，过滤脱炭；
(3)补加注射用水至约全量，加酸碱调节剂调节药液的pH在4.8～5.2范围内；
(4)配制完成后药液通过除菌过滤送入灌封间后再次除菌过滤，将药液灌装入清洗灭菌安瓿瓶中，
进行氮气填充后封口，进行蒸汽灭菌处理后，检漏，即得；
进一步地，其在制备时谷氨酸是连同盐酸氨溴索一起添加的；
所用的注射用水的水温在40℃以下；
步骤(2)中用酸碱调节剂调节药液的pH在7.5～8.0范围内
步骤(4)中蒸汽灭菌处理是在温度121℃下灭菌10～20min。
5.制备盐酸氨溴索注射液的方法，所述盐酸氨溴索注射液包含盐酸氨溴索、枸橼酸、磷酸氢二钠、
氯化钠和注射用水，该方法包括如下步骤：
(1)将处方量的盐酸氨溴索、枸橼酸、磷酸氢二钠、氯化钠用处方量的50～60％注射用水溶解；
(2)按药液重量/体积百分比加入0.05％针用活性炭，搅拌均匀，加酸碱调节剂(本发明未特别说明
时使用1M盐酸溶液或1M氢氧化钠溶液，下同)调节药液的pH在7.5～8.5范围内，使药液在室温下搅
拌30min，过滤脱炭；
(3)补加注射用水至约全量，加酸碱调节剂调节药液的pH在4.8～5.2范围内；
(4)配制完成后药液通过除菌过滤送入灌封间后再次除菌过滤，将药液灌装入清洗灭菌安瓿瓶中，
进行氮气填充后封口，进行蒸汽灭菌处理后，检漏，即得；
进一步地，其在制备时谷氨酸是连同盐酸氨溴索一起添加的；
所用的注射用水的水温在40℃以下；
步骤(2)中用酸碱调节剂调节药液的pH在7.5～8.0范围内
步骤(4)中蒸汽灭菌处理是在温度121℃下灭菌10～20min。
6.根据权利要求5的方法，其中：
所述盐酸氨溴索注射液中枸橼酸的浓度小于1mg/ml，优选小于0.75mg/ml，优选地枸橼酸的浓度
在0.25-0.75mg/ml范围内；
所述盐酸氨溴索注射液pH值在4.0～5.5范围内，优选在4.5～5.5范围内；
所述盐酸氨溴索注射液每2ml中包...

【专利技术属性】
技术研发人员：张莲莲，余勇军，叶忠，全敏，余茹，金春花，赵东明，
申请(专利权)人：成都天台山制药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51