阿地米屈在上皮功能障碍治疗中的用途制造技术

本发明专利技术涉及阿地米屈在上皮功能障碍治疗中的用途、在上皮功能障碍治疗中使用的阿地米屈。具体地，本发明专利技术涉及在治疗人类或动物中上皮组织功能障碍中使用的阿地米屈，其中，阿地米屈导致十六酰胺乙醇的内源水平升高，而没有抑制十六酰胺乙醇降解FAAH和NAAA酶的活性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术的目的是上皮功能障碍治疗中使用的阿地米屈(Adelmidrol)。
技术介绍
十六酰胺乙醇(PEA)是一种内源的脂质N-丙烯酰胺物质，其对神经性炎症和疼痛的作用已经被广泛证实[CalignanoA.etalEurop.J.Pharmacol.2001；419:191-198；SkaperS.D.etalMolNeurobiol.2013；48:340-352；SkaperS.D.etal.Inflammopharmacology.2014；22:79-94]。在药学水平上，目前认为PEA内源水平的升高对确定由于不同发病机理原因引起的神经性炎症和疼痛机制的控制是重要的，且与人类和动物两者中的许多疾病相关[PetrosinoS.etalWSAVA/FECAVAWorldSmallAnimalCongress2008；RichardsonD.etal.ArthritisResearch&Therapy2008；10(2)；R43；GhafouriN.etalPLoSONE2011；6(11)；NaccaratoM.etalLipidsinHealthandDisease2010；9:47]。目前已经提出了两种不同的药学方法来得到该升高。第一种方法是基于全身口腔或舌下给予PEA：在该情况中，由于脂质分子在水中的高度不溶性，所以必须以微粒(粒径在2至10微米之间的范围内)或超微粒(粒径在0.8至6微米之间的范围内)形式给予PEA[EP1207870B1；WO2011/027373A1]。另一方面，第二种方法是基于抑制特定PEA的活性-降低酶活性，即，FAAH(脂肪酸酰胺水解酶)和NAAA(N-酰基乙醇胺酸酰胺酶)；该抑制通过全身给予能够阻断PEA降解的所述水解酶的合成抑制剂[PiomelliD.etalCNSDrugReviews2006；12:21-38；FiasellaA.ChemMedChem2014EpubofPrint]得到。然而，由于通过阻断特定降解酶阻断PEA的降解对应于防止需要返回至磷脂的PEA组分乙醇胺和十六酸的再利用(这是必要的)，“根据要求”由该磷脂生物合成PEA至细胞，所以该方法蕴含着严重的问题，还存在的问题是，虽然发现全身口腔给予微粒或超微粒形式的PEA是有效且安全的[SkaperS.D.etalInflammopharmacol.2014；22:79-94；EspositoE.etal.,MiniRevMedChem.2013；13:237-55]，但是因为由于该重要脂质分子的高度疏水性，以该方式生产药学有效量的PEA的难度，所以局部使用膏体或溶液形式是非常困难且无效的。阿地米屈也是具有高度的水溶解性及良好的脂质溶解性的合成的N-酰基酰胺分子(N,N′-双(2-羟基乙基)壬二酰胺)。
技术实现思路
本专利的专利技术人出人意料地发现，在使阿地米屈与上皮细胞(如角化细胞)接触时，其能够导致PEA内源水平的重要升高，而不干扰PEA降解酶(FAAH和/或NAAA)的活性。通过用于多种用途的合适药物形式，该发现使得对外部(皮肤、粘膜与皮肤的生殖组织、口腔粘膜)和/或内部上皮细胞(膀胱上皮、输尿管粘膜、精囊的粘膜、消化系统的粘膜、滑膜的内皮细胞层、呼吸道的粘膜)，对人类和动物中的不同器官的上皮细胞疾病的有效药理作用。通过将相同的阿地米屈与能够调节(但不是阻断)PEA降解酶活性的物质相结合增加十六酰胺乙醇的局部水平来增强阿地米屈的活性，它也是有用的。具体地，可以使用国际申请公开号WO2013/121449A1中描述的PEA噁唑啉。因此，本专利技术的一个目的是用于治疗人类或动物中的上皮组织功能障碍的阿地米屈。本专利技术的进一步目的是用于治疗人类或动物中的上皮组织功能障碍的药物制剂，该制剂包含阿地米屈，其可选地与选自由以下组成的组中的活性成分结合：十六酰胺乙醇的噁唑啉衍生物、抗菌剂、反式创伤酸(trans-traumaticacid)和透明质酸或它们的衍生物。由通过非限制性实施例的方式提供的其优选实施方式的以下描述，本专利技术的进一步特征和优势将变得显而易见。附图说明图1示出了用10μM阿地米屈刺激24小时的HaCaT细胞中的AEA、2-AG、PEA和OEA的内源水平；图2示出了使用数显卡尺对膝盖水肿的评估-从左向右：非OA；OA+盐水；OA+阿地米屈1.5微克/25微升；OA+阿地米屈15微克/25微升；OA+阿地米屈150微克/25微升(ANOVA；Tukey测试)；图3示出了滑液中的生物化学标记物TNF-α的评估(单向ANOVATukey测试)。具体实施方式本专利技术涉及用于治疗人类或动物中的上皮组织功能障碍的阿地米屈。阿地米屈是壬二酸的合成衍生物的国际非专利药品名称(INN)，壬二酸是天然存在的饱和二羧酸。事实上，壬二酸已经在人体中发现且它的等离子体水平在20-80ng/ml之间的范围内。化学上，阿地米屈是N,N’-双(2-羟基乙基)壬二酰胺；由于其具有能够促进在水和有机溶剂两者中的溶解的亲水性质和亲脂性质，所以该分子具有两亲性行为。这些特征，与包含阿地米屈的热灭菌溶液的可能组合，使该分子高度适用于外表面和内部上皮细胞的局部应用。用根据本专利技术的阿地米屈治疗的上皮功能障碍优选地选自由以下组成的组：具有不同病因的口咽和食管吞咽困难；胃食管反流；环咽肌失弛缓症；食管失弛缓症；具有不同病因的口腔炎；老年人中的老年性吞咽困难(Presbiphagia)；猫齿龈口炎；还与牙髓学/矫畸术以及牙齿移植干预相关的牙周病；灼口综合征(BMS)；眼睑浮肿；睑炎；睑结膜炎；眼睑的内转(睑内翻)和外翻(睑外翻)；具有不同病因的角膜炎和角结膜炎(例如，表面点状角结膜炎)；具有不同病因的角膜损伤；泪液膜的质量-量改变；泪囊炎；葡萄膜炎；青光眼；耳朵的耵聍腺疾病；狗和猫中的耳血肿；狗和猫中的蝇蛆病发炎；蹄皮炎(Pododermatites)；鼻炎、鼻气管炎、急性和慢性鼻咽炎(rhinopharyngites)；急性和慢性咽炎；急性和慢性支气管炎；鼻窦炎、鼻炎鼻窦炎(Rinosinusites)；支气管哮喘；脱发；狗和猫中的鼻皮肤病；急性和慢性涎腺炎(sialadenites)；神经性瘙痒；归因于尿路上皮的改变，具体地间质性膀胱炎、由于全身化疗引起的膀胱炎、由于局部化疗如表阿霉素或丝裂霉素引起的膀胱炎、由于盆腔放疗引起的膀胱炎的具有不同病因的本文档来自技高网...

【技术保护点】
在治疗人类或动物中的上皮组织功能障碍中使用的阿地米屈，其中，所述阿地米屈导致十六酰胺乙醇的内源水平升高，而没有抑制十六酰胺乙醇降解FAAH和NAAA酶的活性。

【技术特征摘要】
2014.07.08 IT MI2014A0012451.在治疗人类或动物中的上皮组织功能障碍中使用的阿地米屈，其中，
所述阿地米屈导致十六酰胺乙醇的内源水平升高，而没有抑制十六
酰胺乙醇降解FAAH和NAAA酶的活性。
2.根据权利要求1所述的使用的阿地米屈，其中，人类或动物中的所
述上皮组织功能障碍选自由以下组成的组中：具有不同病因的口咽
和食管吞咽困难；胃食管反流；环咽肌失弛缓症；食管失弛缓症；
具有不同病因的口腔炎；老年人中的老年性吞咽困难；猫齿龈口炎；
还与牙髓学/矫畸术以及牙齿移植干预相关的牙周病；灼口综合征；
眼睑浮肿；睑炎；睑结膜炎；眼睑的内转和眼睑的外翻；具有不同
病因的角膜炎和角结膜炎如表面点状角结膜炎；具有不同病因的角
膜损伤；泪液膜的质量-量改变；泪囊炎；葡萄膜炎；青光眼；耳朵
的耵聍腺疾病；狗和猫中的耳血肿；狗和猫中的蝇蛆病发炎；蹄皮
炎；鼻炎、鼻气管炎、急性和慢性鼻咽炎；急性和慢性咽炎；急性
和慢性支气管炎；鼻窦炎、鼻炎鼻窦炎；支气管哮喘；脱发；狗和
猫中的鼻皮肤病；急性和慢性涎腺炎；神经性瘙痒；归因于尿路上
皮的改变，具体地间质性膀胱炎、由于全身化疗引起的膀胱炎、由
于局部化疗如表阿霉素或丝裂霉素引起的膀胱炎、由于盆腔放疗引
起的膀胱炎的具有不同病因的膀胱疼痛综合征；慢性和/或复发性膨
大细胞；归因于上皮细胞改变的胃肠功能紊乱；肛肠段疾病，特别
是后脱肛、直肠炎、粘膜脱肛、痔疮、肛门皲裂、肛周瘙痒、狗的
肛门囊疾病和其他会阴功能障碍；中小型脉管炎，具体地肉芽肿血
管炎、由于免疫络合物引起的血管炎；第二性腺体以及具体地精囊
和输精管的炎症；人和兽领域的颌面疼痛综合征；与类风湿关节炎
和骨关节病相关的滑膜炎。
3.根据权利要求1或2所述的使用的阿地米屈，其中，与选自由十六
酰胺乙醇的噁唑啉衍生物、抗菌剂、反式创伤酸和透明质酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：费代丽卡·德拉瓦莱，弗朗切斯科·德拉瓦莱，温琴佐·迪马佐，斯特凡尼亚·彼得罗西诺，芭芭拉·科斯塔，加布里埃莱·马尔科隆戈，达尼埃莱·格拉西，
申请(专利权)人：爱普泰克集团有限公司，
类型：发明
国别省市：意大利;IT