灌注器官止血法制造技术

本发明专利技术公开了通过使用基于聚合物溶液的内部封堵物来控制出血的组合物、方法和药盒，包括逆向热敏聚合物在保留肾单位手术中的用途，其产生了完全无血的手术区，使得可进行快速切除术。在某些实施方案中，在某一段时间后，血流逐渐恢复，且对肾没有明显不利的结果。在某些实施方案中，可通过使肾冷却来加速血流返回。用于灌注器官止血的组合物、方法和药盒也可用于使其它器官手术或介入程序简化或使其成为可能，这些手术包括肝脏手术、前列腺手术、脑手术、子宫手术、脾脏手术和任何高度血管化器官的任何手术。

【技术实现步骤摘要】
本申请是分案申请，原申请的申请日为2007年12月11日，申请号为200780051223.9(PCT/US2007/087079)，专利技术名称为“灌注器官止血法”。相关申请本申请要求保护于2006年12月11日申请的美国临时专利申请顺序号60/874,062和于2007年3月9日申请的美国临时专利申请顺序号60/893,993的优先权的权益；二者都以其整体在此引作参考。专利技术背景医学上经常需要在某些目标解剖部位限制逆向血流。例如，在众多手术中，经常需要使血管暂时闭合。常规止血钳(例如Fogarty钳、DeBakey“Atraugrip”、Bulldog钳或Pott和Satinsky外周血管钳)广泛用于使血管闭合。尽管这些常规夹钳在大部分需要使血管闭合的情况下令人相当满意，但它们在需要止血的其它应用(例如象在部分肾切除术中一样切除大的实体器官时)中受到使用限制。用部分肾切除术治疗肾细胞癌患者的百分率已经从3.7％(525个病例；1988年～1990年)增加到12.3％(4000个病例；2000年～2002年)超过三倍。W.C.Huang等，“Chronickidneydiseaseafternephrectomyinpatientswithrenalcorticaltumors:aretrospectivecohortstudy(肾皮质肿瘤患者在肾切除术后的慢性肾病回顾性群组研究),”TheLancetOncology2006,7(9),735-740。通过暂时性血流阻断也将促进各种其它手术，例如肝切除术。保留肾单位手术-部分肾切除术：保留肾单位手术(NSS)本身可证明在多种情况下合适。例如，肾细胞癌(RCC)的治疗控制仍是手术。手术前疾病分期的新技术进步、特别是现代成像技术和外科技术的改进，在所选择的患者中业已使部分肾切除术成为根治性肾切除术的有吸引力的备选方案。对于其中根治性肾切除术将使得患者无肾并且随后立即需要透析的病例而言，明显更适合NSS。同时发生的双侧肿瘤(Synchronousbilateraltumor)、孤立肾中的肿瘤或存在对侧肾单位功能不全，通常完全适合NSS。后一种情况可能因伴随存在单侧RCC和伴有疾病过程(例如慢性肾盂肾炎、肾动脉病、结石病)的对侧肾或存在全身性疾病(例如糖尿病)而产生。对于肾的某些良性病症和局部化病理，也可考虑将部分肾切除术选作治疗选择。A.C.Novick，“Theroleofnephron-sparingsurgeryforrenalcellcarcinomainpatientswithanormalcontralateralkidney(在具有正常对侧肾的患者中保留肾单位手术对肾细胞癌的作用)，”AdvanUrol1996，9，1。当有可能并必需时，它提供最佳手术治疗，同时避免过度治疗和肾单位损失。潜在的更加良性的适应症实例包括对肾局部的创伤性不可逆损伤和切除良性肾肿瘤(例如嗜酸细胞瘤、血管平滑肌脂肪瘤或多房性囊肿)。其它适应症包括双肾的阻塞性萎缩段、肾段结石病伴有排泄受损和少见的肾血管高压伴有可鉴别的不恰当分枝的肾动脉病。R.G.Uzzo和A.C.Novick，“Nephronsparingsurgeryforrenaltumors：indications，techniquesandoutcomes(肾肿瘤的保留肾单位手术：适应症、技术和效果)，”J.ofUrol.2001，166，6-18。揭示了当考虑到若干因素时对于RCC的NSS临床效用。首先，RCC通常在其病程晚期前不表现症状。附带检测到的伤害往往评分级别较小较轻，因此更有责任进行保守手术。当人们考虑到当前区别肾的恶性和良性肿瘤的成像研究不可靠时，更进一步认识到NSS的价值。同样，小RCC的自然史和恶性可能性还不很清楚。尽管在高共病老年患者中进行观察是可行的选择，但NSS提供可治愈的手术，并消除具有可接受的预期寿命的一般患者的不确定性。保守切除RCC的目的是完全局部手术切除恶性肿瘤并保留足够的肾功能。进行肾保留手术是一种微妙的平衡，有时既有挑战性又充满争议。R.G.Uzzo和A.C.Novick，“Nephronsparingsurgeryforrenaltumors：indications，techniquesandoutcomes(肾肿瘤的保留肾单位手术：适应症、技术和效果)，”J.ofUrol.2001，166，6-18。若干外科技术可用于在肾肿瘤患者中实施保留肾单位手术。5种主要的手术方法包括组织剜出、顶段肾切除术(polarsegmentalnephrectomy)、楔形切除术、主要横向切除术(majortransverseresection)和体外部分肾切除术接着进行肾自体移植。所有这些技术都需要稳定的血管控制和完全止血、避免肾缺血、完全切除具有游离缘的肿瘤和有效闭合肾内集合系统。最后，必须保留足够的手术后肾功能，因为为了避免终末肾衰竭，需要一个肾的至少百分之二十(20％)的残留肾起作用。然而，重要的是不要在损害不完全切除术的情况下让手术程序危及到保留肾功能的程度。手术后肾功能不全通常由手术中缺血和功能性肾实质损失联合产生。肾功能不全的程度不定，其轻重由保留参数(例如肌苷酸酐、血尿和血钾)的增加来反映。严重肾功能不全可能需要暂时透析。如果残留肾组织的代偿性肥大不能补偿肾功能损失，可能导致需要持久透析的永久性功能不全。常规部分肾切除术的主要步骤包括在手术进行时用静脉内甘露醇和袢利尿药(例如呋塞米(furosemid))开始利尿，且在肾循环任何中断之前进行大量水合作用。在预期肾闭塞之前输注甘露醇。该药物不仅诱导渗透性利尿，而且是一种自由基清除剂，它可使来自夹住动脉的缺血损伤和最终手术后急性肾小管坏死风险最小化。在部分肾切除术中，切口为上腹人字形切口或胸腹联合切口类型。在剖开腹部后，移开结肠露出肾。暂时夹住肾动脉以减少出血。通常用无创伤血管Bulldog钳使肾动脉闭合。可让肾静脉保持在非闭合状态，因为肾的逆行灌注可能使手术后急性肾小管坏死的可能性减至最低。从外部肾筋膜将肾与周围组织剥离开。从正常组织边缘切除肿瘤。用缝线仔细缝合已经被切开的肾盏和肾盂。肾的切口端覆盖有脂肪、筋膜或腹膜。撤走肾动脉上的夹钳，并在缝合切口之前控制好所有出血。关于目前止血方法的问题：与常规部分肾切除法有关的主要缺点之一是夹住肾动脉会导致整个肾缺血。尽管本文档来自技高网...

【技术保护点】
在受治疗者中灌注器官止血的方法，该方法包括将一定体积的组合物引入与器官流体相通的动脉血管内的步骤，其中所述体积足以充分灌注所述器官；和所述组合物在所述器官中形成瞬时凝胶。

【技术特征摘要】
2006.12.11 US 60/874062;2007.03.09 US 60/8939931.在受治疗者中灌注器官止血的方法，该方法包括将一定体积的组合物引入与器官流体相通的动脉血管内的步骤，其中所述体积足以充分灌注所述器官；和所述组合物在所述器官中形成瞬时凝胶。
2.权利要求1的方法，其中所述组合物的体积为约1-25mL或约1-10mL。
3.权利要求1的方法，其中经约1-30秒或约2-20秒引入所述组合物。
4.权利要求1的方法，其中所述瞬时凝胶在哺乳动物生理温度时为凝胶。
5.权利要求1的方法，其中所述瞬时凝胶包含至少一种任选纯化的逆向热敏聚合物。
6.权利要求5的方法，其中所述瞬时凝胶包含约5%至约35%的所述逆向热敏聚合物。
7.权利要求5的方法，其中所述瞬时凝胶包含约10%至约30%的所述逆向热敏聚合物。
8.权利要求5的方法，其中所述至少一种任选纯化的逆向热敏聚合物的多分散指数为约1.5至约1.0。
9.权利要求5的方法，其中所述至少一种任选纯化的逆向热敏聚合物的多分散指数为约1.2至约1.0。
10.权利要求5的方法，其中所述至少一种任选纯化的逆向热敏聚合物选自嵌段共聚物、无规共聚物、接枝共聚物和支化共聚物。
11.权利要求5的方法，其中所述至少一种任选纯化的逆向热敏聚合物是聚氧化烯嵌段共聚物。
12.权利要求5的方法，其中所述至少一种任选纯化的逆向热敏聚合物选自泊洛沙姆类和泊洛沙胺类。
13.权利要求5的方法，其中所述至少一种任选纯化的逆向热敏聚合物选自泊洛沙姆407、泊洛沙姆288、泊洛沙姆188、泊洛沙姆338、泊洛沙姆118、Tetronic?1107和Tetronic?1307。
14.权利要求5的方法，其中所述至少一种任选纯化的逆向热敏聚合物是泊洛沙姆407。
15.权利要求5的方法，其中所述至少一种任选纯化的逆向热敏聚合物选自纯化的泊洛沙姆类和纯化的泊洛沙胺类。
16.权利要求5的方法，其中所述至少一种任选纯化的逆向热敏聚合物选自纯化的泊洛沙姆407、纯化的泊洛沙姆288、纯化的泊洛沙姆188、纯化的泊洛沙姆338、纯化的泊洛沙姆118、纯化的Tetronic?1107和纯化的Tetronic?1307。
17.权利要求5的方法，其中所述至少一种任选纯化的逆向热敏聚合物是纯化的泊洛沙姆407。
18.权利要求1的方法，其中所述瞬时凝胶包含赋形剂。
19.权利要求1的方法，其中所述瞬时凝胶包含药用脂肪酸赋形剂。
20.权利要求19的方法，其中所述药用脂肪酸赋形剂为油酸钠、月桂酸钠或癸酸钠。
21.权利要求1的方法，其中所述瞬时凝胶包含治疗剂。
22.权利要求21的方法，其中所述治疗剂选自抗炎药、抗生素、抗菌药、化疗药、抗病毒药、镇痛药和抗增殖药。
23.权利要求21的方法，其中所述治疗剂是抗生素。
24.权利要求1的方法，其中所述瞬时凝胶包含对比增强剂。
25.权利要求24的方法，其中所述对比增强剂选自造影剂、顺磁材料、重原子、过渡金属、镧系元素、锕系元素、染料和含放射性核素的材料。
26.权利要求1的方法，其中所述瞬时凝胶的转变温度介于约20℃至约50℃之间。
27.权利要求1的方法，其中所述瞬时凝胶的转变温度介于约30℃至约40℃之间。
28.权利要求1的方法，其中所述瞬时凝胶在生理温度时的体积是它在其转变温度以下的体积的约80%至约120%。
29.权利要求1的方法，其中所述瞬时凝胶在生理温度时的体积是它在其转变温度以下的体积的约80%至约120%；所述瞬时凝胶的转变温度介于约20℃至约50℃之间。
30.权利要求1的方法，其中所述瞬时凝胶在生理温度时的体积是它在其转变温度以下的体积的约80%至约120%；所述瞬时凝胶的转变温度介于约30℃至约40℃之间。
31.权...

【专利技术属性】
技术研发人员：JM富格尔，JA威尔基，PN马德拉斯，
申请(专利权)人：健赞公司，莱希诊疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US