一种盐酸头孢卡品酯的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种盐酸头孢卡品酯的制备方法，该方法包括：1)将式(I)所示的化合物搅拌溶解于吡啶中加入甲基磺酰氯，反应得含有式(II)所示的化合物的液体，置于，备用；2)脯氨酸、二异丙胺，将7-HACA与含有式(II)所示的化合物的液体在甲醇中反应得式(III)所示的化合物；3)加入二异丙胺，将式(III)所示的化合物与氯磺酰异氰酸酯反应，pH至4-5，冷却有机相，加入二异丙胺，得式(IV)所示的化合物；4)在磷酸钾、醋酸铜的存在下，将式(IV)所示的化合物与特戊酸碘甲酯在DMF中反应得式(V)所示的化合物；5)将式(V)所示的化合物在盐酸的甲醇溶液中脱保护基得到盐酸头孢卡品酯。该方法大大提高产品收率，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药化工领域，具体地，涉及一种盐酸头孢卡品酯的制备方法。
技术介绍
头孢卡品酯是第3代可口服头孢类抗生素，它是日本盐野义公司开发的新型头孢菌素类抗生素，其对革兰氏阳性、阴性菌都有具有很强的抗菌活性。盐酸头孢卡品酯，化学名为：(6R,7R)-3-((氨基羰基)氧)甲基-7-(((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰)氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(2，2-二甲基氧丙氧基甲基)酯盐酸盐一水合物，目前关于其合成方法的报道较多，但都存在各种问题。IshikuraK等人(TheJouralOfAntibiotics.1994，466-476)公开了一种头孢卡品酯的合成方法，该方法以7-氨基头孢菌烷酸为原料，先经3-位修饰为胺甲酰氧甲基，4-位羧基成酯得到化合物，该化合物再与Boc基保护的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸(1)反应，然后经过水解得到关键中间体头孢卡品，头孢卡品在K2CO3作用下与特戊酸碘甲酯(POMI)成酯，最后用三氟乙酸(TFA)脱Boc基保护得头孢卡品酯。该方法中羧酸与氨基缩合反应以及与特戊酸碘甲酯(POMI)成酯的反应中，反应试剂选择不佳，都存在对主环母核产生破坏作用，导致收率低，副产物多。WO2008155615公开了一种合成头孢卡品酯的方法，该方法中使用N,O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺保护4-羧基和3-羟甲基的羟基，再与Boc基保护的氨基噻唑戊烯酸进行酰胺化反应，不经分离直接与CSI反应，然后经酯化、脱保护等步骤得到目标产物。该方法操作复杂，成本较高，不适合大规模生产。CN102775425A公开了一种头孢卡品酯关键中间体头孢卡品二异丙胺盐的一锅煮制备方法，尽管操作简便，但是该方法收率不高，两步反应产物在纯度未知的情况下，才仅有67％。因此，本领域亟需一种收率高且适合大规模生产的盐酸头孢卡品酯的制备方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服上述现有的制备盐酸头孢卡品酯的方法中反应收率低等缺陷，提供一种盐酸头孢卡品酯的制备方法。盐酸头孢卡品酯中头孢母核对酸碱敏感度高、稳定性较差，制备过程中采用常规方法往往会对母核杂环产生破坏，造成收率低副产物增多。本专利技术的专利技术人通过研究发现，7-HACA与式II所示的化合物反应过程中，通过加入脯氨酸，一方面能够与7-HACA作用活化分子促进反应活性，另一方面脯氨酸可以作为pH的缓冲剂，提高母核对酸碱的耐受性从而保护母核不受破坏，同时，另外，专利技术人还发现，脯氨酸的加入同时也提高了7-HACA的溶解，使得该部反应更加快，由此，使得该过程反应的收率大幅提高；本专利技术的专利技术人通过研究还发现，在步骤4)中，与特戊酸碘甲酯酯化过程中，加入磷酸钾、醋酸铜组合可以利用金属铜的空轨道与母核N、O原子形成弱络合，从而保护母核，并且该组合的加入还能稳定特戊酸碘甲酯，使得反应平衡更多向目标产物，从而提高了收率。为了实现上述目的，本专利技术提供一种盐酸头孢卡品酯的制备方法，该方法包括以下步骤：1)将式(I)所示的化合物搅拌溶解于吡啶中，于-15-0℃下加入甲基磺酰氯，搅拌反应1-2h后，过滤，得含有式II所示的化合物的液体，置于-15-0℃，备用；2)在脯氨酸、二异丙胺存在的情况下，0-10℃下，将7-HACA与步骤1)所得的含有式II所示的化合物的液体在甲醇中反应1-2h，自然升至室温，盐酸调节溶液pH至5，萃取，合并有机相，减压浓缩，甲醇重结晶，干燥得式III所示的化合物；3)在二异丙胺存在下，-10-0℃下，将步骤2)所得的式III所示的化合物与氯磺酰异氰酸酯搅拌反应2-3h，用饱和碳酸氢钠调节溶液pH至4-5，弃去水相，有机相冷却至-10-0℃，第二次加入二异丙胺，搅拌反应20min，抽滤、二氯甲烷洗涤，真空干燥得式IV所示的化合物；4)在磷酸钾、醋酸铜的存在下，在-5-5℃下，将步骤3)所得的式IV所示的化合物与特戊酸碘甲酯在DMF中搅拌反应30min，然后加入磷酸水溶液终止反应，萃取，用饱和食盐水洗涤，过滤，减压浓缩，干燥得式V所示的化合物；5)将式V所示的化合物在盐酸的甲醇溶液中脱保护基得到盐酸头孢卡品酯；优选情况下，在步骤1)中，所述式I所示的化合物、甲基磺酰氯和吡啶的摩尔比为1：1.3-1.5：10-15。优选情况下，在本专利技术提供的方法的步骤2)中，先将脯氨酸、二异丙胺与7-HACA在甲醇中混合并降温至0-10℃，然后将步骤1)所得的含有式II所示的化合物的液体滴入反应1-2h，自然升至室温，使用2mol/L盐酸调节溶液pH至5，萃取，合并有机相，减压浓缩，甲醇重结晶，干燥得式III所示的化合物；其中，所述7-HACA、二异丙胺与式I所示的化合物用量的摩尔比为0.8-0.9：1-1.2：1，所述脯氨酸的用量为7-HACA的25-40重量％。为了进一步提高步骤的收率，优选情况下，所述脯氨酸的用量为7-HACA的25-30重量％。本专利技术的步骤2)脯氨酸的加入，能够起到提高7-HACA的溶解性并活化7-HACA的作用同时还能通过分子中的N、O原子与7-HACA环中杂原子弱相互作用提高杂环的稳定性，同时，另外，专利技术人还发现，脯氨酸还能与二异丙胺协同作用，避免内酯的生成，，相比于现有技术收率大幅提高；并且步骤2)调节完pH后，脯氨酸成盐状态，水洗即可完全除去，不会残留影响产品质量。所述脯氨酸的用量过多会形成对底物的过度保护，降低分子的有效碰撞，影响收率，而用量过少，则不能起到提高收率的作用。在本专利技术中，优选情况下，在步骤3)中，所述式III所示的化合物与氯磺酰异氰酸酯、第二次加入二异丙胺的用量摩尔比为1：1.1-1.2：1.2-1.5；对于第一次加入的二异丙胺并没特别的限定，例如所述式III所示的化合物与第一次加入的二异丙胺的用量摩尔比为1:1-2。优选情况下，步骤4)的反应过程为：在-5-5℃下，将磷酸钾、醋酸铜与式IV所示的化合物在甲醇中混合，然后保持温度将特戊酸碘甲酯滴入反应30min，然后加入磷酸水溶液终止反应，萃取，用饱和食盐水洗涤，过滤，减压浓缩；其中，所述式IV所示的化合物与特戊酸碘甲酯用量的摩尔比为1：1-1.2，所述式IV所示的化合物与磷酸钾、醋酸铜的用量摩尔比为1：2-5：0.5-1。进一步优选情况下，所述式IV所示的化合物与磷酸钾、醋酸铜的用量摩尔比为1：2-3：0.5-0.7。在本专利技术中，所述醋酸铜并没有特别的限定，例如可以为无水醋酸铜或一水合醋酸铜。本专利技术的步骤4)相比于现有技术只本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐酸头孢卡品酯的制备方法，其特征在于该制备方法包括如下步骤：1)将式I所示的化合物搅拌溶解于吡啶中，于‑15‑0℃下加入甲基磺酰氯，搅拌反应1‑2h后，过滤，得含有式II所示的化合物的液体，置于‑15‑0℃，备用；2)在脯氨酸、二异丙胺存在的情况下，0‑10℃下，将7‑HACA与步骤1)所得的含有式II所示的化合物的液体在甲醇中反应1‑2h，自然升至室温，盐酸调节溶液pH至5，萃取，合并有机相，减压浓缩，甲醇重结晶，干燥得式III所示的化合物；3)在二异丙胺存在下，‑10‑0℃下，将步骤2)所得的式III所示的化合物与氯磺酰异氰酸酯搅拌反应2‑3h，用饱和碳酸氢钠调节溶液pH至4‑5，弃去水相，有机相冷却至‑10‑0℃，第二次加入二异丙胺，搅拌反应20min，抽滤、二氯甲烷洗涤，真空干燥得式IV所示的化合物；4)在磷酸钾、醋酸铜的存在下，在‑5‑5℃下，将步骤3)所得的式IV所示的化合物与特戊酸碘甲酯在DMF中搅拌反应30min，然后加入磷酸水溶液终止反应，萃取，用饱和食盐水洗涤，过滤，减压浓缩，干燥得式V所示的化合物；5)将式V所示的化合物在盐酸的甲醇溶液中脱保护基得到盐酸头孢卡品酯；...

【技术特征摘要】
1.一种盐酸头孢卡品酯的制备方法，其特征在于该制备方法包括如下步骤：
1)将式I所示的化合物搅拌溶解于吡啶中，于-15-0℃下加入甲基磺酰氯，搅拌反应1-2h
后，过滤，得含有式II所示的化合物的液体，置于-15-0℃，备用；
2)在脯氨酸、二异丙胺存在的情况下，0-10℃下，将7-HACA与步骤1)所得的含有式II
所示的化合物的液体在甲醇中反应1-2h，自然升至室温，盐酸调节溶液pH至5，萃取，合并
有机相，减压浓缩，甲醇重结晶，干燥得式III所示的化合物；
3)在二异丙胺存在下，-10-0℃下，将步骤2)所得的式III所示的化合物与氯磺酰异氰酸
酯搅拌反应2-3h，用饱和碳酸氢钠调节溶液pH至4-5，弃去水相，有机相冷却至-10-0℃，第二
次加入二异丙胺，搅拌反应20min，抽滤、二氯甲烷洗涤，真空干燥得式IV所示的化合物；
4)在磷酸钾、醋酸铜的存在下，在-5-5℃下，将步骤3)所得的式IV所示的化合物与特
戊酸碘甲酯在DMF中搅拌反应30min，然后加入磷酸水溶液终止反应，萃取，用饱和食盐水
洗涤，过滤，减压浓缩，干燥得式V所示的化合物；
5)将式V所示的化合物在盐酸的甲醇溶液中脱保护基得到盐酸头孢卡品酯；
2.如权利要求1的制备方法，其特征在于，在步骤1)中，所述式I所示的化合物、甲基磺
酰氯和吡啶的摩尔比为1：1.3-1.5：10-15。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)的反应过程...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈令浩，
申请(专利权)人：青岛辰达生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37