一种高纯度罗氟司特的制备方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，尤其是涉及一种高纯度罗氟司特及其中间体3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛的制备方法。该制备方法以3，4-二羟基苯甲醛为原料，先以较高的收率和纯度得到3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛，进而合成3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛，再经氧化得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸，进一步与4-氨基-3，5-二氯吡啶反应得到。由于得到了较高收率和纯度的3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛，使得罗氟司特的总收率提高，且不会产生很多不易分离的副产物。

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度罗氟司特的制备方法
本专利技术属于医药
，尤其是涉及一种高纯度罗氟司特及其中间体3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛的制备方法。
技术介绍
罗氟司特(roflumilast)，化学名为N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺，是德国Altana公司开发的磷酸二醋酶4(PDE4)抑制剂，2010年7月经欧盟批准首次在德国上市，临床用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)，商品名Daxas，2011年3月经美国FDA批准上市。本品可通过抑制PDE4减少炎症介质的释放，进而抑制如COPD和哮喘等呼吸道疾病对肺组织造成的损伤。自从20世纪90年代化学家们就已经开始了罗氟司特合成方法的研究，合成路线众多。其最初原料多为3，4-二羟基苯甲醛，与氯二氟甲烷进行醚化得3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛或氯(溴)甲基环丙烷反应得到3-环丙基甲氧基-4-羟基基苯甲醛，然后生得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛，再经氧化得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸，与氯化亚砜氯代后再与4-氨基-3，5-二氯吡啶反应得到1，如WO2004033430，WO2005021515，WO2008142542。由于原料化合物3，4-二羟基苯甲醛(I)分子中含有2个酚羟基，而醛基有较强的吸电子效应，使得4-位酚羟基的酸性比3-位的更强，在进行O-烷基化反应时具有更高的活性，于是当原料与溴甲基环丙烷或氯二氟甲烷进行O-烷基化反应合成化合物II或IV时将不可避免地生成杂质化合物III或V，甚至可能再进一步生成杂质3，4-二环丙甲氧基苯甲醛或3，4-二(二氟甲氧基)苯甲醛，单步收率非常低，直接影响了罗氟司特的总收率，且由于会产生很多不易分离的副产物，给工业化也带来一定的困难。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种高纯度罗氟司特的制备方法，该制备方法以3，4-二羟基苯甲醛为原料，先以较高的收率和纯度得到3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛，进而合成3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛，再经氧化得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸，进一步与4-氨基-3，5-二氯吡啶反应得到。由于得到了较高收率和纯度的3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛，使得罗氟司特的总收率提高，且不会产生很多不易分离的副产物。为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：一种高纯度罗氟司特的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(1)将3，4-二羟基苯甲醛加到氢氧化钠溶液中，在相转移催化剂存在下与氯二氟乙酸甲酯反应，得到3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛；(2)3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛与溴甲基环丙烷在含有碳酸钾、碘化钾及相转移试剂三甲基苄基溴化铵的溶液中反应，得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛；(3)将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛和氨基磺酸溶解于冰醋酸中，经亚氯酸钠氧化得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸；(4)3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸与2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪和N-甲基吗啉反应得中间体活性酯，再与3,5-二氯-4-氨基吡啶反应得到罗氟司特粗品；(5)罗氟司特粗品溶于乙腈中，搅拌并加热至60-70℃溶解原料，加入活性炭，搅拌，趁热过滤，滤液加热至80℃回流，加入H2O，冷却至50℃并在此温度维持2小时后，室温放置，并持续搅拌6-8小时，过滤收集所获晶体，并用H2O，洗涤滤饼，减压干燥得罗氟司特，反应路线如下所示：其中：步骤(1)所述的3，4-二羟基苯甲醛与氯二氟乙酸甲酯的摩尔比为1:1.1～1.3；所述的氢氧化钠溶液的浓度为5-7mol/L，其摩尔用量为3，4-二羟基苯甲醛摩尔量的6-8倍；所述的相转移催化剂为四丁基硫氢酸铵，其用量为3，4-二羟基苯甲醛质量的5％-15％。优选地上述所述步骤(1)所述的3，4-二羟基苯甲醛与氯二氟乙酸甲酯的摩尔比为1:1.2～1.3；所述的氢氧化钠溶液的浓度为5-7mol/L，其摩尔用量为3，4-二羟基苯甲醛摩尔量的6-8倍；所述的相转移催化剂为四丁基硫氢酸铵，其用量为3，4-二羟基苯甲醛质量的10％。其中：步骤(2)所述的3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛、溴甲基环丙烷、碳酸钾、碘化钾的摩尔比例为1：1.3～1.5：2.0～3.0：0.25～0.1；相转移试剂三甲基苄基溴化铵的用量为3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛和溴甲基环丙烷总质量的1-5％。优选地，步骤(2)所述的相转移试剂三甲基苄基溴化铵的用量为3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛和溴甲基环丙烷总质量的2-3％，相转移试剂的使用，减少了反应物溴甲基环丙烷的用量和反应的时间。其中步骤(3)所述的3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛、氨基磺酸及亚氯酸钠的摩尔比为：1：1.3～1.4：1.6～1.8。其中步骤(4)所述的3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪、N-甲基吗啉、3,5-二氯-4-氨基吡啶的摩尔比为：1：1.2～1.4：1.4～1.6：1.04～1.08。其中步骤(5)所述的罗氟司特粗品与乙腈的质量体积比为1:4～6，回流过程中，加入的水为乙腈体积的1/3～1/2。进一步地，一种高纯度罗氟司特的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(1)将3，4-二羟基苯甲醛加入到氢氧化钠溶液中，加入相转移催化剂和氯二氟乙酸甲酯，搅拌，溶液于60-65℃反应2-5小时，然后加水稀释并用乙酸乙酯萃取两次，收集水层，加浓盐调至pH至2，用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩至干，残余物用石油醚-乙酸乙酯(3:l)重结晶,得类白色晶体，即为3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛；(2)将3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛溶解于加入有碳酸钾的四氢呋喃中，加入碘化钾及三甲基苄基溴化铵，冷却到0℃并且缓慢加入溴甲基环丙烷的四氢呋喃溶液，搅拌下反应混合物加热到回流1-3小时，抽滤,滤液减压浓缩，残余物中加入2mol/L氢氧化钠溶液，用二氯甲烷提取将合并的有机层用硫酸钠干燥并且减压除去溶剂，得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛，其不经纯化使用；(3)将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛和氨基磺酸溶解于冰醋酸中并向溶液加入亚氯酸钠的水溶液，反应混合物在室温搅拌1小时，然后加入水，得到固体沉淀，过滤、干燥得3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸；(4)将2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪溶解在二氯甲烷中，加入N-甲基吗啉，将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸加入到上述二氯甲烷溶液中，搅拌并且降温0～10℃，加毕于室温继续搅拌3h，TLC分析3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸基本消失；将3,5-二氯-4-氨基吡啶溶解于二氯甲烷中，滴加至反应液中，加毕继续搅拌2h，TLC分析中间体活性酯消失，抽滤，滤液用饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压得罗氟司特粗品；(5)罗氟司特粗品溶于CH3CN中，搅拌并加热至60-70℃溶解，加入活性炭，搅拌，趁热过滤，滤液加热至80℃回流，相同温度下向溶液中加入H2O，冷却至50℃并在此温度维持2小时后，室温放置，并持续搅拌6-8小时，过滤收集所获晶体，并用H2O洗涤滤饼，减压干燥得罗氟司特。步骤(1)采用本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种高纯度罗氟司特的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：(1)将3，4‑二羟基苯甲醛加到氢氧化钠溶液中，在相转移催化剂存在下与氯二氟乙酸甲酯反应，得到3‑羟基‑4‑二氟甲氧基苯甲醛；(2)3‑羟基‑4‑二氟甲氧基苯甲醛与溴甲基环丙烷在含有碳酸钾、碘化钾及相转移试剂三甲基苄基溴化铵的溶液中反应，得到3‑环丙基甲氧基‑4‑二氟甲氧基苯甲醛；(3)将3‑环丙基甲氧基‑4‑二氟甲氧基苯甲醛和氨基磺酸溶解于冰醋酸中，经亚氯酸钠氧化得到3‑环丙基甲氧基‑4‑二氟甲氧基苯甲酸；(4)3‑环丙基甲氧基‑4‑二氟甲氧基苯甲酸与2‑氯‑4,6‑二甲氧基‑1,3,5‑三嗪和N‑甲基吗啉反应得中间体活性酯，再与3,5‑二氯‑4‑氨基吡啶反应得到罗氟司特粗品。(5)罗氟司特粗品溶于乙腈中，搅拌并加热至60‑70℃溶解原料，加入活性炭，搅拌，趁热过滤，滤液加热至80℃回流，加入H2O，冷却至50℃并在此温度维持2小时后，室温放置，并持续搅拌6‑8小时，过滤收集所获晶体，即得罗氟司特。

【技术特征摘要】
1.一种高纯度罗氟司特的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：（1）将3，4-二羟基苯甲醛加到氢氧化钠溶液中，在相转移催化剂存在下与氯二氟乙酸甲酯反应，得到3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛；（2）3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛与溴甲基环丙烷在含有碳酸钾、碘化钾及相转移试剂三甲基苄基溴化铵的溶液中反应，得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛；（3）将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛和氨基磺酸溶解于冰醋酸中，经亚氯酸钠氧化得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸；（4）3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸与2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪和N-甲基吗啉反应得中间体活性酯，再与3,5-二氯-4-氨基吡啶反应得到罗氟司特粗品；（5）罗氟司特粗品溶于乙腈中，搅拌并加热至60-70℃溶解原料，加入活性炭，搅拌，趁热过滤，滤液加热至80℃回流，加入H2O，冷却至50℃并在此温度维持2小时后，室温放置，并持续搅拌6-8小时，过滤收集所获晶体，即得罗氟司特；步骤（1）所述的3，4-二羟基苯甲醛与氯二氟乙酸甲酯的摩尔比优选为1:1.1~1.3；所述的氢氧化钠溶液的浓度为5-7mol/L，其摩尔用量为3，4-二羟基苯甲醛摩尔量的6-8倍；所述的相转移催化剂为四丁基硫氢酸铵，其用量为3，4-二羟基苯甲醛质量的5%-15%；步骤（2）所述的3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛、溴甲基环丙烷、碳酸钾、碘化钾的摩尔比为1：1.3~1.5：2.0~3.0：0.25~0.1；相转移试剂三甲基苄基溴化铵的用量为3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛和溴甲基环丙烷总质量的1-5%。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：（1）将3，4-二羟基苯甲醛加入到氢氧化钠溶液中，加入相转移催化剂和氯二氟乙酸甲酯，搅拌，溶液于60-65℃反应2-5小时，然后加水稀释并用乙酸乙酯萃取两次，收集水层，加浓盐酸调至pH至2，用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩至干，残余物用石油醚-乙酸乙酯重结晶,得类白色晶体，即为3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛；（2）将3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛溶解于加入有碳酸钾的四氢呋喃中，加入碘化钾及三甲基苄基溴化铵，冷却到0℃并且缓慢加入溴甲基环丙烷的四氢呋喃溶液，搅拌下反应混合物加热...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈雨，杨涛涛，巩腾文，
申请(专利权)人：山东罗欣药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37