治疗肽制造技术

本发明专利技术涉及当与天然人PYY相比时具有改善的治疗概况的PYY的新颖类似物。这些新颖PYY类似物可用于治疗肥胖症、糖尿病和其他病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】治疗化 专利
本专利技术设及可用于治疗肥胖症和代谢病症的治疗性肤。更具体地，本专利技术设及肤 ΥΥ(ΡΥ巧的新颖类似物和它们的用途。[000引专利技术背景 肥胖症在美国的发病率正在增加，在2009-2010年，35. 7%的成人被认为是肥胖的度ΜΙ> 30)，且68. 8%的成人被认为是超重的度ΜΙ> 25)。参见，例如，Flegal等人（2012) /AW307巧）：491-7。全世界，超过3亿人被认为是肥胖的。肥胖症相关的疾病（包括2型 糖尿病、高血压、屯、脏病、关节病和一些类型的癌症）的患病率已经随着人口生长较重而增 加。 通过膳食和锻炼预防肥胖症对于控制运些趋势是至关重要的，但一旦患者变得肥 胖，身体对减重的抵抗力可W是相当大的。单独的膳食和锻炼可能不足W带来严重肥胖患 者的显著重量变化，并且药物治疗和外科手术两者已被证明作为减重的额外助剂是有效 的。肥胖症的预防和治疗是高度未满足的医疗需求的领域，其中目前可用于慢性减重治疗 的药物较少。 肤YY(PYY)连同膜多肤和神经肤Y属于肤的PP-折叠家族，其在控制食欲中 具有作用。参见，例如，Schwartz等人（200。yVaiyre:418化898):595-7dPYY被分泌 为36个氨基酸的直链多肤，然后被二肤基肤酶IV切割W产生PYY(3-36)。在胃旁路手 术之后病态肥胖个体中PYY的空腹和餐后浓度认为在其急剧减重中发挥作用。参见，例 如，leRoux(2006)心打况/巧.243 (1): 108-14。PYY(3-36)的外周输注已经显示增加 肥胖和消瘦主体中的能量消耗和脂肪氧化速率。参见，例如，Batterham等人（2003)yV EnglJMed.：M9 (10) : 941-8,和Sloth等人（2007) / 化乃?扣7 公化/〇心如〇7ifeiaA.: 293(2) :E604-9dPYY(3-36)鼻喷雾剂的施用使肥胖个体的每日热量摄入降低2713kj，导致 经六天研究期间减重0.6kg。参见，例如，Gantz等人（2007) /C/i打公打obcri打ifeiaA. 92巧）：1754-7。运些结果表明，与瘦素（其中抵抗性限制了其在肥胖症中的治疗有用性） 相反，肥胖主体保留对PYY(3-36)的敏感性。 因此，本领域仍然需要用于肥胖症和肥胖症相关病症的治疗中使用的改进的PYY 组合物。[000引专利技术概述 本专利技术设及当与天然人PYY相比时具有改善的治疗概况的PYY的新颖类似物。运些新 颖PYY类似物可用于治疗肥胖症、糖尿病和其他病症。 简而言之，在一个方面，本专利技术提供了包含W下氨基酸序列的多肤：或其盐，其中： Xaai是Ala、His或Ser; Xaa2是Glu或Lys; Xaa；3是Pro或Ala; Xaa4是Leu或Trp; Xaas是Asn、Ala或Thr; Xaae是Arg或Lys; Xaa?是Ser、Asp或Ala; Xaas是His或Lys; Xaag是Leu或lie;且Xaaio是Val或Leu。 在另一个方面，本专利技术提供了选自^下的多版： 及其盐。 在另一个方面，本专利技术提供了编码本专利技术的多肤的核酸分子。 在又另一个方面，本专利技术包括包含编码本专利技术的多肤的核酸分子的表达载体。 在一个进一步方面，本专利技术涵盖含有表达载体的宿主细胞，所述表达载体包含编 码本专利技术的多肤的核酸分子。[001引在另一个方面，本专利技术提供了包含本专利技术的新颖PYY多肤和毒姗外泌肤-4的药物 组合。 在又另一个方面，本专利技术提供了包含本专利技术的新颖PYY多肤和GLP-1的药物组合。 在一个额外方面，本专利技术提供了包含本专利技术的新颖PYY多肤和一种或多种药学上 可接受的赋形剂的药物组合物。 在一个进一步方面，本专利技术涵盖治疗代谢病症或肥胖症的方法，所述方法包括将 本专利技术的新颖PYY多肤或药物组合施用于有需要的主体。 本专利技术还提供了本专利技术的多肤或药物组合在制备药物中的用途，所述药物用于在 肥胖症的治疗中使用。 此外，本专利技术提供了本专利技术的多肤或药物组合，其用于在代谢病症或肥胖症的治 疗中使用。 附图简述 图1显示实施例5中显示的肤（类似物#5)、PYY(3-36)NH2 (PYY3-36)和毒姗外泌肤-4单独和组合对膳食诱导的肥胖值10) Long Evans (L巧大鼠中的体重变化的影响。图2显示实施例5中显示的肤（类似物#W、PYY(3-36)NH2 (PYY3-36)和毒财斤外 泌肤-4单独和组合对DI0 LE大鼠中的身体组成变化的影响。 专利技术详述 本专利技术提供了当与天然人PYY相比时具有改善的治疗概况的PYY的新颖类似物。当与 天然PYY序列相比时，本专利技术的新颖PYY类似物显示对食物摄入的改善影响。 在一个方面，所述新颖PYY类似物包含W下氨基酸序列：或其盐，其中： Xaai是Ala、His或Ser; Xaa2是Glu或Lys; Xaa；3是Pro或Ala; Xaa4是Leu或Trp; Xaas是Asn、Ala或Thr; Xaae是Arg或Lys; Xaa?是Ser、Asp或Ala; Xaas是His或Lys; Xaag是Leu或lie;且Xaaio是Val或Leu。 当与人PYY(3-36)相比时，本专利技术的新颖多版显示瘦和/或膳食诱导的肥胖症动 物模型中的食物摄入的减少的统计学显著增加。优选地，本专利技术的多版使瘦和/或膳食诱 导的肥胖症动物模型中的食物摄入减少至少20%、至少30%或至少40%。更优选地，所述 多版使瘦和/或膳食诱导的肥胖症动物模型中的食物摄入减少至少50%。 在另一个方面，本专利技术提供了选自^下的多版：及其盐。 除非另有说明，本专利技术的多肤可W在氨基酸链的末端具有酷胺或簇酸。本专利技术涵盖所述多肤的盐，包括药学上可接受的盐。此类盐的实例包括，但不限 于，包括无机和有机酸和碱，包括但不限于，硫酸、巧樣酸、马来酸、乙酸、草酸、盐酸盐、氨 漠酸盐、氨舰酸盐、硝酸盐、硫酸盐、亚硫酸氨盐、憐酸盐、酸式憐酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、 乳酸盐、水杨酸盐、巧樣酸盐、酸式巧樣酸盐、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、酒石 酸氨盐、抗坏血酸盐、班巧酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醒酸盐 (glucaronate)、薦糖酸盐（saccharate)、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲横酸盐、乙横酸 盐、苯横酸盐、对甲苯横酸盐和双径糞酸盐（即，1，1'-亚甲基-双-(2-径基-3-糞甲酸 盐））。还包括与游离氨基形成的盐，诸如，例如，盐酸、憐酸、乙酸、Ξ氣乙酸、草酸和酒石酸。 还包括可W与游离簇基形成的盐，诸如，例如钢、钟、锭、钢、裡、巧、氨氧化铁、异丙胺、Ξ乙 胺、2-乙氨基乙醇、组氨酸和普鲁卡因盐。本专利技术的多肤可W使用本领域已知的标准重组表达或化学肤合成技术来制备。 参见，例如，化an,WengC.,和化terD.White,编辑.估/oc 化<3化> 化公。沁 打iAesis.. ^Aaciicay也租roacA.NewYork:OxfordUP, 2000,和Howl,John,编辑PeptideSynthesisandApplications(MethodsinMolecularBiology).Tot本文档来自技高网...

【技术保护点】
多肽，其包含氨基酸序列：ProLysProGluXaa1ProGlyXaa2AspAlaSerXaa3GluGluXaa4Xaa5Xaa6TyrTyrAla Xaa7LeuArgXaa8TyrXaa9 AsnTrpXaa10ThrArgGlnArgTyr (SEQ ID NO:1)，或其盐，其中：Xaa1是Ala、His或Ser；Xaa2是Glu或Lys；Xaa3是Pro或Ala；Xaa4是Leu或Trp；Xaa5是Asn、Ala或Thr；Xaa6是Arg或Lys；Xaa7是Ser、Asp或Ala；Xaa8是His或Lys；Xaa9是Leu或Ile；且Xaa10是Val或Leu。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：ST多克，AJ卡彭特，RN亨特三世，Y吴，VP斯里瓦斯塔瓦，
申请(专利权)人：葛兰素史克知识产权开发有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB