木蝴蝶苷B的应用及含木蝴蝶苷B的药物制造技术

本发明专利技术属于药物化学技术领域，公开了木蝴蝶苷B的应用及含木蝴蝶苷B的药物。本发明专利技术提供了木蝴蝶苷B在制备防治肿瘤的药物、MKK3激动剂、P38激动剂、DDIT3促进剂中的应用。木蝴蝶苷B在体内外具有很好的抗癌作用，尤其是对恶性淋巴瘤具有较强的抑制作用，且无明显地毒副作用。其抗癌机制为：木蝴蝶苷B能诱导淋巴瘤细胞灾难性空泡和胀亡，有效地降低肿瘤细胞的致瘤性；其分子机制是通过激活淋巴瘤细胞中应激-反应体系的MKK3-P38通路，促进关键抑瘤基因DDIT3的表达，特异性地激活细胞内内质网应激和肿瘤细胞胀亡，从而起抗癌效应；对正常淋巴细胞无明显抑制作用，还能适度地升高体内血液中白血病和血小板。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学
，特别涉及木蝴蝶苷B的应用及含木蝴蝶苷B的药 物。
技术介绍
木蝴蝶为一种常用的中药，《中国药典》收载其来源为紫葳科植物木蝴蝶的干燥成 熟种子，也被称为千张纸。木蝴蝶性味苦、甘、凉，入肺、肝、胃经，有清肺利咽止咳、疏肝和胃 以及生肌之效。现代医学研究表明，木蝴蝶具有镇痛、抗炎、抗菌、抗氧化、抑制病毒及肿瘤 生长等多种药理作用，但是，但是还不能确定哪一个组分发挥的主要作用。研究发现，木蝴 蝶化学成分复杂，包括黄酮及其苷类化合物、对羟基苯乙醇、环己醇、紫檀碱及挥发油等，以 黄酮及其苷类化合物为主。 从木蝴蝶植物中分离得到三十多种黄酮类化合物：黄芩苷元、白杨素、千层纸苷、 粗毛豚草素、5-羟基-6, 7-二甲氧基黄酮、木蝴蝶苷A、木蝴蝶苷B等。木蝴蝶苷B，（Oroxin B，0B)，是其中的主要成分之一，其分子式为C27H3Q015，分子量为594. 52,具有式I所示结构； MAPKs信号转导通路存在于大多数的细胞内，是真核生物信号传递网络中的重 要途径之一，在基因表达调控和细胞质功能活动中发挥关键作用，也是细胞内应激-反应 体系的关键信号通路，具有生物进化的高度保守性。MAPKs信号转导通路包括:MAP激酶 (MAPK)、MAPK 激酶（MEK、MKK 或 MAPK 激酶）和 MEK 激酶（ΜΕΚΚ、MKKK 或 MAPK 激酶激酶）。 研究发现存在多条MAPKs信号转导通路途径：Ras-Raf-ERK途径、JNK途径、p38MAPK途径、 ERK5/BMK1 途径。针对 p38MAPK 途径，其包括 4 种激酶：PAK(MAPKKKK)、MLK(MAPKKK、MKKK 或 ΜΕΚΚ)、MKK3/6/4 (MAPKK、MKK 或 MEK)、p38MAPK (MAPK)，它们构成了一个连续的蛋白激酶 反应链，控制多种转录因子的基因表达活性。研究发现，P38MAPK途径在多种疾病的发生、 发展中都发挥一定作用，所以对该途径的研究具有十分重要的意义。目前，还没有关于木蝴 蝶苷B对这一途径的作用的研究报道。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的专利技术目的在于提供木蝴蝶苷B的应用及含木蝴蝶苷B的药物， 本专利技术发现木蝴蝶苷B通过激活细胞中应激-反应体系的MKK3-P38通路，促进关键抑瘤基 因 -DNA 损伤-诱导转录因子 3 (DNA-damage-inducible transcript3, DDIT3)的表达，特异 性地激活细胞内内质网应激和肿瘤细胞胀亡，从而起抗癌效应，其能诱导淋巴瘤细胞灾难 性空泡和胀亡，有效地降低肿瘤细胞的致瘤性，且对正常淋巴细胞无明显抑制作用，能够应 用于制备防治肿瘤的药物。 为了实现本专利技术的专利技术目的，本专利技术采用如下的技术方案： 本专利技术提供了木蝴蝶苷B在制备MKK3激动剂中的应用。 本专利技术还提供了木蝴蝶苷B在制备P38激动剂中的应用。 本专利技术还提供了木蝴蝶苷B在制备DDIT3促进剂中的应用。 本专利技术还提供了木蝴蝶苷B在制备防治肿瘤的药物中的应用。 本专利技术中的MKK3激动剂是指能够促进MKK3的表达、使MKK3磷酸化或激活的药物 或药物组合物，但不局限于药物或药物组合物。研究报道MKK3与肿瘤和免疫性疾病相关。 本专利技术中的P38激动剂是指能够提高P38磷酸化水平的药物或药物组合物，但不 局限于药物或药物组合物。研究报道P38与肿瘤、炎症和神经退行性病变等疾病相关。 本专利技术中的DDIT3促进剂是指能够提高DDIT3基因表达水平，进而提高DDIT3含 量的药物或药物组合物，但不局限于药物或药物组合物。研究报道DDIT3与多种恶性肿瘤 和细胞凋亡等相关。 本专利技术首次揭示了木蝴蝶苷B在体内外具有很好的抗癌作用。抗癌机制研究显 示，木蝴蝶苷B能选择性诱导淋巴瘤细胞灾难性空泡和胀亡，有效地降低肿瘤细胞的致瘤 性；其分子机制是通过激活淋巴瘤细胞中应激-反应体系的MKK3-P38通路，促进关键抑瘤 基因-DNA损伤诱导转录因子3 (DNA-damage-inducible transcript3，DDIT3)的表达和肿 瘤抑制活性，从而有效地起抗癌效应。实验结果发现，木蝴蝶苷B -方面能够有效促进MKK3 的高表达，另一方面使其磷酸化和激活，所以，木蝴蝶苷B可以用于制备MKK3激动剂。实验 结果还发现，木蝴蝶苷B作用于淋巴瘤细胞之后，P38的磷酸化水平显著增加，所以，木蝴蝶 苷B可以用于制备P38激动剂。实验结果还发现，木蝴蝶苷B通过激活DDIT3基因启动子， 促进了 DDIT3表达，所以，木蝴蝶苷B可以用于制备DDIT3促进剂。体外实验和体内效果实 验都证实了，木蝴蝶苷B具有良好的抗癌作用，可以用于制备防治肿瘤的药物。 优选地，本专利技术提供的木蝴蝶苷B在制备防治肿瘤的药物中的应用中，所针对的 肿瘤为恶性肿瘤。 优选地，本专利技术提供的木蝴蝶苷B在制备防治肿瘤的药物中的应用中，所针对的 恶性肿瘤为恶性淋巴瘤。 优选地，本专利技术提供的木蝴蝶苷B在制备防治肿瘤的药物中的应用中，所针对的 恶性淋巴瘤为：恶性B细胞淋巴瘤、恶性T细胞淋巴瘤。其中，恶性B细胞淋巴瘤具体为何 杰金氏淋巴瘤或非何杰金氏淋巴瘤；恶性T细胞淋巴瘤具体为T细胞淋巴瘤或NK细胞淋巴 瘤。鉴于临床上淋巴瘤病人大多数属于恶性B细胞淋巴瘤，在本专利技术的一些实施例中，所针 对的恶性淋巴瘤具体为恶性B淋巴瘤。 在本专利技术的一些实施例中，本专利技术提供的木蝴蝶苷B在制备防治肿瘤的药物中 的应用中，所针对的恶性肿瘤为白血病、黑色素瘤、胶质瘤、脑星形胶质母细胞瘤、胃癌、盲 肠腺癌、胶质母细胞瘤、恶性胚胎横纹肌瘤、骨肉瘤、肝癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、肝癌、卵巢 癌、乳腺浸润性导管癌、肾上腺神经母细胞瘤或骨髓瘤。 在本专利技术的另外一些实施例中，本专利技术提供的木蝴蝶苷B在制备防治肿瘤的药物 中的应用中，所针对的恶性肿瘤为白血病、黑色素瘤、胶质瘤、脑星形胶质母细胞瘤、胃癌、 盲肠腺癌、胶质母细胞瘤、恶性胚胎横纹肌瘤或骨肉瘤。 在本专利技术的另外一些实施例中，本专利技术提供的木蝴蝶苷B在制备防治肿瘤的药物 中的应用中，所针对的恶性肿瘤为白血病、黑色素瘤或胶质瘤。 本专利技术提供的木蝴蝶苷B在制备防治肿瘤的药物中的应用中，所针对的白血病 为：淋巴细胞异常引起的白血病或髓细胞异常引起的白血病。淋巴细胞异常引起的白血病 具体为T淋巴细胞白血病、B淋巴细胞白血病。髓细胞异常引起的白血病为原髓细胞白血 病、慢性髓原白血病、单核细胞白血病、巨核细胞白血病。优选为T淋巴细胞白血病和B淋 巴细胞白血病。 本专利技术还提供了一种药物，该药物包括木蝴蝶苷B和药学上可接受的辅料。 本专利技术提供的药物可以选自以下任何方式给药：口服、喷雾吸入、直肠给药、鼻腔 给药、局部给药、非肠道给药（如皮下、静脉、肌肉、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内或颅内注 射或输入；或借助一种外置的储器用药），其中优选为口服、肌肉、腹膜内或静脉内用药方 式。 本专利技术提供的药物的药物剂型可以是液体剂型或非液体剂型。液体剂型可以是真 溶液、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型或混悬剂。非液体剂型可以是片剂、胶囊剂、滴丸、气雾 剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针、包合物、埋植剂、贴剂或擦剂。在液体剂型中，更优 选为注射剂、本文档来自技高网...

【技术保护点】
木蝴蝶苷B在制备防治肿瘤的药物中的应用。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：周泉生，曹志飞，傅士龙，
申请(专利权)人：苏州大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32