一种抗艾滋病毒药物及其制备方法技术

一种抗艾滋病毒药物及其制备方法，本发明专利技术公开了一种雷特格韦衍生物酯及其制备方法，该雷特格韦衍生物酯的化学名称是：N-(2’-(4’-(4’-氟苄基氨基甲酰基)-1’-甲基-6’-氧代-1’,6’-二氢嘧啶-2’-基)-5’-甲基-1’,3’,4’-恶二唑-2’-甲酰胺-5’-氧-{5-[1,4,8,11-四氮杂环十四烷基]甲基}苯基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷基]}-R-羧酸酯。其显示了比雷特格韦明显较高的活性（EC50）和选择性指数（SI=EC50/CC50），并显著增加了溶解性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及抗艾滋病毒药物，具体为雷特格韦与普乐沙福-N-烷酸缩合生成的缩 合物；本专利技术还涉及该抗艾滋病毒药物的制备方法。
技术介绍
艾滋病是一种危害性极大的传染病，由感染艾滋病病毒（HIV病毒）引起。HIV是 一种能攻击人体免疫系统的病毒。它把人体免疫系统中最重要的T淋巴细胞作为主要攻击 目标，大量破坏该细胞，使人体丧失免疫功能，因此，人体易于感染各种疾病，并可发生恶性 肿瘤，病死率较高。 普乐沙福（结构式如下）为CXCR4趋化因子受体抑制剂，最初研发用作抗艾滋病毒 药物，但是后来在早期临床试验中发现致白细胞增多症，现已开发用作干细胞激动剂，Erik DeClercq,BiochemicalPharmacology, 77(2009) :1655-1664 揭露了普乐沙福的作用机 理，其通过阻断CXCR4受体，阻止病毒进入细胞内。 雷特格韦是艾滋病抗病毒药物中第一个整合酶抑制剂，于2007年获得美国FDA 批准上市，2008年在欧洲获批上市，用于治疗2岁及以上HIV感染者的抗病毒治疗。该药作 用于HIV整合酶，阻止HIV复制而降低血液中HIV病毒载量。 我们在分析上述作用机制和相互关系的基础上，设计并合成了一系列化合物（以 下简称为雷特格韦衍生物酯)，在细胞培养试验中考察了这些化合物的抗病毒活性并与雷 特格韦进行比较，结果令人惊奇地发现，雷特格韦衍生物酯显示了比雷特格韦明显较高的 活性（EC5。）和选择性指数（SI=EC5(]/CC5。)，有望成为更强效低毒的抗艾滋病药物。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种高活性和选择性指数的抗艾滋病毒药物及其制备方法。 为了实现以上目的，本专利技术一种如下通式的雷特格韦衍生物酯及其药学上可接受 的盐：其中，R为烷基、芳基、芳烷基、氨基、酰基、烷氧基。 "烷基"指具有一个到指定数目碳原子的直连或支链饱和烃基。例如甲基、乙基、异 丙基、正丙基、正丁基、正戊基、正庚基、十二烷基、十八烷基等。 "芳基"指从芳香烃去除一个或多个氢原子所衍生的有机基团。优选的芳基在芳烃 中有6-12个碳原子作为环碳原子。 "芳烷基"指衍生自芳基烷的有机基团，其中烷基氢原子被上述定义的芳基取代。 以雷特格韦衍生物酯作为有效药物成分，优选一种或多种赋形剂或载体的雷特格 韦衍生物酯混合物，用于治疗病毒性和相关疾病的药物组合物。 上述雷特格韦衍生物酯的制备方法如下。 (1)4, 8-二（叔丁氧羰基）_1，4, 8, 11-四氮杂环十四烷("二Boc"化合物）和 1，4, 8-- 二（叔T氬锶某）-1.4. 8. 11 -W氣恭环+W烷（"二Roc"化合物）向1a重的1，4,8,ii-四風泶邱卞四阮的一m干阮裕y仪ψ，爆7入汾/々、却卜训八ι-?ο当 量的二叔丁基二碳酸酯，溶液在室温下搅拌2-72小时。蒸干溶剂，通过硅胶柱层析分离得 至IJ"二Boc"化合物和"三Boc"化合物。 (2) 5_-R-羧酸乙酯取1当量的"二Boc"化合物，1-10当量的碳酸钾，加入5-20倍量的乙腈，0.5当量的 5_溴-R-羧酸乙酯，将反应混合物搅拌回流2-72小时，放冷，过滤，蒸干溶剂，残渣溶于乙酸 乙酯中，用饱和氯化钠洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩蒸干，通过硅胶柱层析分离得到目标 化合物。 (3)5--甲基}苯基）_1，4, 8, 11-四氮杂环十四烷基]-R-羧酸取1当量的"三Boc"化合物和1当量的5--R-羧酸乙酯，加入5-20倍量的乙腈,2-10当量的碳酸钾，1当量的α， α' -二氯二甲苯，0. 01-0. 5当量的碘化钠，将反应混合物在氮气保护下回流8-72小时，放 冷，抽滤，滤液减压蒸干，残渣溶于乙酸乙酯中，用5%枸橼酸水溶液洗涤，再用水洗涤，无水 硫酸钠干燥，减压蒸干，残渣溶于四氢呋喃中，加5NNaOH，0. 01-0. 5当量的TritonB，搅拌 2-24小时，通过硅胶柱层析，得到目标化合物。 (4)N-(2' _(4' _(4' -氟苄基氨基甲酰基）-1' -甲基-6' -氧代-Γ，6' -二氢 嘧啶-2' -基）_5' -甲基-Γ，3'，4' -恶二唑-2' -甲酰胺-5' -氧-{5-甲基}苯 基）-1，4,8, 11-四氮杂环十四烷基B-R-羧酸酯取1当量的5-L4,8-二（叔」氧羰基）-ll-(4-U4,8, 11-三（叔」氧羰 基）-1，4, 8, 11-四氮杂环十四烷基]-甲基}苯基）-1，4, 8, 11-四氮杂环十四烷基]-R-羧 酸，加5-20倍量的二氯甲烷，加入0. 01-0. 5当量的DMAP，2-10当量的三乙胺，加入1当量的 N- (2- (4- (4-氟苄基氨基甲酰基）-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基）-5-甲 基-1，3, 4-恶二唑-2-甲酰胺溶于DMF/CH2C12的溶液，加入1-10当量的PyBOP，在氮气保 护下在室温下搅拌过夜，减压蒸出溶剂，残渣溶于乙酸乙酯中，用5%枸橼酸水溶液洗涤，再 用水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，经硅胶柱层析得到目标化合物。 (5)N-(2'-(4'-(4'_氟苄基氨基甲酰基）-Γ-甲基-6'-氧代-Γ，6'_二氢嘧 啶-2' -基）_5' -甲基-Γ，3'，4' -恶二唑-2' -甲酰胺-5' -氧-{5-甲基}苯基）_1，4, 8, 11-四氮杂环十四烷基]}-R-羧酸酯取1当量的N-(2' _(4' _(4' -氟苄基氨基甲酰基）-1' -甲基-6' -氧代-Γ，6' -二 氢嘧啶-2' -基）-5' -甲基-Γ，3'，4' -恶二唑-2' -甲酰胺-5' -氧-{5-甲基}苯 基）-1，4, 8, 11-四氮杂环十四烷基]} -R-羧酸酯，加入5-20当量1MHCl-Et20溶液，室温搅 拌过夜，减压蒸干，得到目标产物。 经核磁共振波谱和高分辨质谱分析，确证合成出的产物为上述目标结构的化合 物。 典型地，R为正丁基，其化学名称是：1(2'-(4'-(4'-氟苄基氨基甲酰基）-1'-甲 基-6' -氧代-Γ，6' -二氢嘧啶-2' -基）-5' -甲基-Γ，3'，4' -恶二唑-2' -甲酰 胺-5'-氧-{5-甲基}苯基）-1，4, 8, 11-四氮杂环十四烷 基]}-戊酸酯，该化合物结构式为：本专利技术的雷特格韦衍生物酯，与雷特格韦相比具有以下显著优势： (1)细胞培养试验表明，显著提高了半数有效浓度（EC5。)，并降低了半数致死浓度 (CC5。），从而显著增加了选择性指数（SI=EC5Q/CC5。）； (2) 结构式中的大环多胺可与HC1成盐，大大增加了水溶性，而不必将雷特格韦制成雷 特格韦钾盐以增加其水溶性。【具体实施方式】 以下通过【具体实施方式】对本专利技术作进一步详 细说明。 本专利技术，该抗艾滋病毒药物的化学名称 是N-(2' _(4' _(4' -氟苄基氨基甲酰基）-1' -甲基-6' -氧代-Γ，6' -二氢嘧 啶-2' -基）_5' -甲基-Γ，3'，4' -恶二唑-2'-甲酰胺-5' -氧-{5-甲基}苯基）_1，4, 8, 11-四氮杂环十四烷基]}-R-羧酸酯，其通式化合物结 构式为：实施例 1 (1s，2S，3R，4R)-Γ-羧酸-3 ' - 丁基-4 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种雷特格韦衍生物酯及其药学上可接受的盐，其特征是：该雷特格韦衍生物酯的化学名称是：N‑(2’‑(4’‑(4’‑氟苄基氨基甲酰基)‑1’‑甲基‑6’‑氧代‑1’,6’‑二氢嘧啶‑2’‑基)‑5’‑甲基‑1’,3’,4’‑恶二唑‑2’‑甲酰胺‑5’‑氧‑{5‑[1,4,8,11‑四氮杂环十四烷基]甲基}苯基)‑1,4,8,11‑四氮杂环十四烷基]}‑R‑羧酸酯，其化合物结构式为：其中，R为烷基、芳基、芳烷基、氨基、酰基、烷氧基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：朱靖华，
申请(专利权)人：朱靖华，
类型：发明
国别省市：北京;11