本发明专利技术提供有机铜剂Cu2(CH3COO)4(BET)2在制备抗肿瘤药物中的应用。有机铜剂Cu2(CH3COO)4(BET)2用于制备抗肿瘤药物，由于有机铜剂Cu2(CH3COO)4(BET)2可高效诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞生长，表现出很强的肿瘤杀伤和抑制活性，而对正常细胞的毒性作用非常微弱，因此制备的抗肿瘤药物（如抗肝癌药物）具有很强的抗肿瘤活性及低副作用，具有低毒安全且抗肿瘤效果好的优点。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及抗肿瘤药物的制备
，具体涉及有机铜剂Cu2(CH3C00) 4(BET)2 。
技术介绍
铜是人体必需的微量元素，其代谢平衡对机体至关重要。临床上，许多疾病与铜代 谢紊乱有关，包括冠心病、肝硬化、糖尿病、肿瘤等。 学者们研究发现癌症患者血清铜水平明显高于正常人，而且对化疗药不敏感的乳 腺癌、结肠癌及肺癌病人，其血清铜水平高于对化疗药敏感的病人。研究发现宫颈癌病人 血清总铜显著高于正常人，而血清铜水平升高的主要原因是血清铜蓝蛋白结合铜（紧密结 合铜）升高。由此，许多学者认为肿瘤病人体内铜过剩，由铜产生的氧自由基损伤可能在肿 瘤的发生发展中起重要作用，因此提出了利用铜螯合剂或限铜饮食来控制肿瘤发展。有体 外研究表明铜螯合剂可减少肿瘤血管内皮细胞生成因子的产生，临床上应用可有效降低肿 瘤病人血清铜蓝蛋白结合铜水平。与此相反，许多学者实验证明，铜是具有抗肿瘤活性的金 属，实验中也发现无机铜可抑制癌细胞增殖。 因此，我们认为肿瘤病人血清铜升高，可能仅是肿瘤生长过程中体内铜重新分布 的一个中间环节，并不代表体内总体铜水平的过剩，而有可能是机体铜匮乏时代偿的一种 表现。我们对血清及组织铜测定方法进行改进后发现，肝癌及宫颈癌患者血清总铜增高，但 非蛋白结合铜及可交换铜（即蛋白疏松结合铜）显著低于正常人。该结果进一步说明肿瘤 病人体内铜失衡状态不能简单地用总铜水平来衡量。 我们发现肿瘤病人体内存在铜代谢紊乱，癌症病人血清总铜显著高于常人，血清 总铜升高的主要原因是血清铜蓝蛋白结合铜升高，而血清非蛋白结合铜及可交换铜显著低 于正常人。体外实验表明，氯化铜可显著抑制肝癌细胞IfepG2增殖。X染色体连锁的凋亡抑 制基因（XIAP)是细胞内铜的感受器，XIAP直接或间接影响细胞内C0MMD1、ATP7A/ATP7B、 CTR-1等铜转运体的蛋白表达及铜转运伴侣分子CCS的递铜活性。XIAP过表达于多种肿瘤 细胞株及肿瘤组织中，并被认为与肿瘤细胞耐药有关。由于铜可结合XIAP并促进其降解， 我们进一步发现肿瘤中XIAP过表达可能在肿瘤机体铜代谢失衡中发挥中心调节作用，而 铜剂抑瘤机制可能与其结合并降解XIAP在转录后水平发挥抗瘤作用有关。 然而，氯化铜等无机铜剂具有一定的毒性，且抗肿瘤效果较差，限制了铜剂在抗肿 瘤方面的应用。因此，需要寻找具备低毒安全、高效抗肿瘤的铜剂。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供有机铜剂Cu2(CH3C00) 4(BET)2在制备抗肿瘤药 物中的应用，其制备的抗肿瘤药物低毒安全且抗肿瘤效果好。采用的技术方案如下： 有机铜剂Cu2 (CH3C00) 4 (BET) 2，所述有机铜剂 Cu2(CH3C00)4(BET)2 的结构式为： 所述肿瘤可为肝癌、肺癌、淋巴瘤、乳腺癌、结肠癌、胃癌、食管癌、鼻咽癌、宫颈癌、 胰腺癌、膀胱癌等恶性肿瘤，特别是肝癌。 上述抗肿瘤药物可为注射剂、口服液、片剂或胶囊。 有机铜剂Cu2(CH3C00)4(BET)^甜菜碱（BET)与铜形成的络合物。甜菜碱是广泛分 布于自然界一种碱性物质，无毒，物化性质稳定。使用甜菜碱与铜形成络合物，可有效降低 铜剂的毒性，显著提高铜的抗癌作用，促进肿瘤细胞凋亡，同时改善机体铜代谢失衡状态。 我们研究发现，有机铜剂Cu2(CH3C00)4(BET)2$全低毒、理化性质稳定、制备简单、协同铜剂 的抗肿瘤效应、能够提高癌细胞对化疗药物的敏感性、降低癌细胞的耐药性、同时能够改善 机体铜代谢。 本专利技术具有以下有益效果：有机铜剂Cu2(CH3C00) 4(BET)2用于制备抗肿瘤药物，由 于有机铜剂Cu2(CH3C00)4(BET)2可高效诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞生长，表现出很强 的肿瘤杀伤和抑制活性，而对正常细胞的毒性作用非常微弱，因此制备的抗肿瘤药物（如 抗肝癌药物）具有很强的抗肿瘤活性及低副作用，具有低毒安全且抗肿瘤效果好的优点。【具体实施方式】 有机铜剂Cu2 (CH3C00) 4 (BET) 2在制备抗肿瘤药物（如抗肝癌药物）中的应用。 有机铜剂Cu2 (CH3C00) 4 (BET) 2的结构式为： 上述抗肿瘤药物可为注射剂、口服液、片剂或胶囊。 有机铜剂Cu2 (CH3C00) 4 (BET) 2的抗肿瘤活性研究： -、体外实验 利用肝癌细胞系IfepG2细胞，检测药物的抗肿瘤作用。HepG2细胞接种后，进行不 同的处理分组，设立对照组（不给予药物）、氯化铜组（加入50 μ mol/L的氯化铜）、甜菜 碱组（加入50 ymol/L的甜菜碱）、有机铜剂Cu2(CH3C00)4(BET)^ (加入50 ymol/L的 Cu2(CH3C00)4(BET) 2)，孵育48小时，收集细胞。然后对细胞进行以下检测：① Western-blot 检测细胞中XIAP的蛋白表达；②RT-PCR检测XIAP的mRNA表达，分析氯化铜的影响是在转 录前还是转录后水平；③分光光度法检测细胞匀浆中caspase-3, 7, 9活性；④MTT法检测 细胞生长抑制率。 使用Western-blot检测！fepG2细胞中XIAP的表达情况，检测表达下调效率，下调 率（％) = (1 -给药组细胞XIAP表达量/对照组细胞XIAP表达量）X100%，下调率越高， 表明药物越能抑制XIAP表达及具有越高的抗肿瘤作用。XIAP蛋白下调率检测结果为：氯 化铜组27. 5 %，甜菜碱组5. 2 %，有机铜剂Cu2 (CH3C00) 4 (BET) 2组49. 7 %。检测结果表明有 机铜剂Cu2(CH3C00)4(BET)2相比其它药物能够显著抑制XIAP表达，有更为有效的抗肿瘤作 用。 使用RT-PCR检测HepG2细胞XIAP的mRNA表达情况，检测表达下调效率，下调率 (%) = (1-给药组细胞XIAP的mRNA表达量/对照组细胞XIAP的mRN当前第1页1 2 本文档来自技高网...
【技术保护点】
有机铜剂Cu2(CH3COO)4(BET)2在制备抗肿瘤药物中的应用，所述有机铜剂Cu2(CH3COO)4(BET)2的结构式为：
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：韩溟，林哲绚，李康生，曾小耘，谢扬，黄铿，
申请(专利权)人：汕头大学医学院第二附属医院，
类型：发明
国别省市：广东;44
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