本发明专利技术提供了一种环巴胺或环巴胺类似物在制备试剂中的用途，用于抑制呼吸道合胞病毒。本发明专利技术还提供了一种呼吸道合胞病毒的抑制剂，所述抑制剂以M2-1蛋白为靶点抑制所述呼吸道合胞病毒的生长或繁殖。本发明专利技术还提供了一种呼吸道合胞病毒耐药毒株，所述毒株的M2-1蛋白发生了突变，并且所述突变导致所述呼吸道合胞病毒产生了耐药性。实验结果表明，该抑制剂在体内和体外均可有效的抑制人呼吸道合胞病毒的生长和繁殖。进一步地实验证明该抑制剂以参与病毒RNA复制的M2-1蛋白为靶点。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药领域，具体地说，本专利技术涉及一种人呼吸道合胞病毒的抑制 剂和抗病毒药物设计靶点。
技术介绍
呼吸道合胞病毒是一种RNA病毒，属副粘液病毒科。该病经空气飞沫和密切接触 传播。多见于新生儿和6个月以内的婴儿。潜伏期3~7日。婴幼儿症状较重，感染后出 现高热、鼻炎、咽炎及喉炎，以后表现为细支气管炎及肺炎。少数病儿可并发中耳炎、胸膜炎 及心肌炎等。成人和年长儿童感染后，主要表现为上呼吸道感染。 到目前为止，尚无治疗人呼吸道合胞病毒（human respiratory syncytial virus, hRSV)感染的小分子化合物被FDA批准，唯一适用于预防高危儿童感染hRSV的措施 是注射针对病毒F蛋白的人源化单克隆抗体帕利珠单抗（palivizumab, Synagis)。因此本 领域技术人员一直致力于开发一种能够治疗呼吸道合胞病毒感染的小分子化合物。 环巴胺（Cyclopamine，CPM)又称环杷明、去氧芥芬胺，是从藜芦属植物内分离得 到的一种异留体类生物碱，主要存在百合科植物中北美山藜芦（Veratrum californicum)、 印第安鹿食草（Cornlily)及毛叶藜芦（Veratrum grandiflorum)、伊贝（Fritillaria pallidiflora Schrenk)四种植物中，能与Hedgehog信号通路中的Smoothened(Smo)蛋白 结合，从而抑制该蛋白活性。因其致畸作用而于20世纪60年代被发现，但九十年代以后 的研究表明，环巴胺是一种hedgehog信号通路抑制剂，已经在在果蝇体中得到证实，由于 hedgehog信号通路的突变与多种肿瘤的发病有关联，最近研究发现，环巴胺在成人体中具 有抗肿瘤作用，且在胰腺癌、胆管癌、卵巢癌、肝癌等的体内或体外实验中均得到证实。目前 环巴胺作为一种潜在的抗肿瘤新药在世界范围内掀起了研究热潮。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种环巴胺及其类似物的新用途。 本专利技术的另一目的在于提供抑制呼吸道合胞病毒的新的靶点。 本专利技术的第一方面，提供了环巴胺或环巴胺类似物在制备试剂中的用途，所述试 剂用于： ⑴抑制呼吸道合胞病毒的复制； (ii)抑制呼吸道合胞病毒M2-1蛋白的合成，和/或 (iii)与呼吸道合胞病毒M2-1蛋白的151位氨基酸结合。 在另一优选例中，所述环巴胺类似物包括公开号为CN101631463A的中国专利文 献中所披露的环巴胺类似物。 在另一优选例中，所述试剂包括药物。 在另一优选例中，所述环巴胺类似物结构如式I所示， 式中，R1是Η、烷基、氨基、亚磺酰氨基、磺酰氨基、-0C(0)R5、-N(R 5)C(0)R5或糖； R2是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、臆或杂环烷基；或者R1和R2 -起形成=0、 =S、= N(R)、= N(NR2)或=C (R) 2 ; R3是H、烷基、烯基或炔基； R4是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤 代烷基、-OR5、_C(0)R5、-C02R5、-S0 2R5、-C(0)N(R5) (R5)、-q-R5、_qR5、- qR5、- qR5、- qR5、- qR' ^ qR5、- qR5、- qR5、- qR5、-W-NR53+X 或- qR5 ; 其中，W各自独立地是二价烷基； R各自独立地是Η或烷基； q各自独立地是1、2、3、4、5或6 ; X是卤素； R5各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、 杂芳烷基或-P_R6 ;其中p为0-6 ;或者同一取代基上的任何两个R5可一起形成含 有0-3个杂原子的4-8元任选取代的环，所述杂原子选自N、0、S或P ;R6各自独立地是羟 基、-N (R) COR、-N (R) C (0) OR、-N (R) S02 (R)、-C (0) N (R) 2、-0C (0) N (R) (R)、-S02N (R) (R)、-N (R) (R)、-C00R、-C(0)N(0H) (R)、-0S(0)20R、-S(0)20R、-0P(0) (OR) (OR)、-NP(0) (OR) (OR) 或-P(0) (OR) (OR);限制条件是，当R2、R3和R4是H时；R1不是羟基或糖；限制条件还有，当 R4是羟基时，R1不是糖或羟基；限制条件还有，当R4是羟基时，R 1和R2 -起不是C = 0。 在另一优选例中，所述环巴胺及其类似物包括结构如式II所示的化合物， 式中，札是扎0H、烷基、氨基、亚磺酰氨基、磺酰氨基、-0C(0)R5、-N(R 5)C(0)R5或 糖； R2是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、臆或杂环烷基； R3是H、烷基、烯基或炔基； R4是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤 代烷基、_〇R5、_C(0)R5、-C02R5、-S0 2R5、-C(0)N(R5) (R5)、-q-R5、-qR5、- qR5、- qR5、- qR5、- qR5、- qR5、- qR5、- qR5、- qR5、-W-NR53+X 或- qR5 ; 其中，w各自独立地是二价烷基； R各自独立地是Η或烷基； q各自独立地是1、2、3、4、5或6 ; X是卤素； R5各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、 杂芳烷基或-P_R6 ;其中P为0-6 ;或者同一取代基上的任何两个R5可一起形成含 有0-3个杂原子的4-8元任选取代的环，所述杂原子选自N、0、S或P出6各自独立地是羟 基、-N (R) COR、-N (R) C (0) OR、-N (R) S02 (R)、-C (0) N (R) 2、-0C (0) N (R) (R)、-S02N (R) (R)、-N (R) (R)、-C00R、-C(0)N(0H) (R)、-0S(0)20R、-S(0)20R、-0P(0) (OR) (OR)、-NP(0) (OR) (OR) 或-P (0) (OR) (OR)。 在另一优选例中，所述式II中，札选自OH、H、取代或未取代的C1-C3烷基； R2选自取代或未取代的C1-C3烷基、烯基、炔基； R3选自取代或未取代的C1-C3烷基、烯基、炔基； R4选自取代或未取代的C1-C3烷基、烯基、炔基； 其中所述取代是指，指烃基上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代： C1~C10烷基、C3~C10环烷基、C1~C10烷氧基、羟基、羧基、C1~C10羰基、C1~C10 酰胺基、C2~C10酯基、C6~C30芳基、卤素原子、氰基和硫醚基。 在另一优选例中，所述札为0H，所述R2为甲基，所述R3为甲基，所述R 4为甲基。 本专利技术的第二方面，提供了一种呼吸道合胞病毒的抑制剂，所述抑制剂以M2-1蛋 白为靶点，抑制所述呼吸道合胞病毒的生长或繁殖。 在另一优选例中，所述抑制剂选自： (1)环巴胺；和 (2)环巴胺类似物。 在另一优选例中，所述呼吸道合胞病毒为人呼吸道合胞病毒。 在另一优选例中，所述抑制剂对呼吸道合胞病毒的抑制作用不依赖于刺猬信号通 路。 在另一优选例中本文档来自技高网...
【技术保护点】
环巴胺或环巴胺类似物在制备试剂中的用途，其特征在于，所述试剂用于：(i)抑制呼吸道合胞病毒的复制；(ii)抑制呼吸道合胞病毒M2‑1蛋白的合成,和/或(iii)与呼吸道合胞病毒M2‑1蛋白的151位氨基酸结合。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：R·艾德铭，B·本杰明，邹罡，
申请(专利权)人：中国科学院上海巴斯德研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31
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