含利福昔明的乳房注入用原位凝胶及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种含利福昔明的乳房注入用原位凝胶，包括以下质量分数的组分：0.1-15％以分散形式存在的药物活性成分、0.25-20％以包合物形式存在的药物活性成分、12-30％泊洛沙姆407、0.01-11％泊洛沙姆188、0.01-10％高分子阻滞剂、0.001-3％抑菌剂，pH调节剂调节pH至5.5～7.5，余量为注射用水。本发明专利技术还公开了含利福昔明的乳房注入用原位凝胶的制备方法。本发明专利技术以水为溶媒，生物相容性好，刺激性小，安全性高，在储存条件下以液体状态存在，注入乳房后，受乳房内温度刺激4～15秒内完全形成凝胶，缓释效果显著，体外释药时间长达48d，在整个干乳期内有效治疗和防控奶牛乳房炎。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于动物用药物制剂领域，涉及一种含利福昔明的乳房注入用原位凝胶及 其制备方法，尤其是一种具有适宜相变温度的含利福昔明的乳房注入用原位凝胶及其制备 方法。
技术介绍
奶牛乳房炎是奶牛养殖临床常发、多发病，主要由金黄色葡萄球菌、链球菌、大肠 杆菌、蜡样芽孢杆菌、化脓放线菌、绿脓杆菌、克雷伯氏菌等诱发。我国奶牛乳房炎的发病率 高于世界平均水平，已严重制约奶牛养殖业的发展。在奶牛乳房炎防治中，干乳期治疗是控 制牛群乳房炎的重要环节，此时奶牛处于停乳时期，有利于防治用药，能治愈乳房已存在的 感染，预防新的感染发生。奶牛干乳期是从停止挤奶至产犊前15天，一般为40~70天，常 规药物持效时间短，频繁给药费时费力，更会给乳房造成伤害，应首选缓释药物。目前临床 将药物制成膏剂、油剂实现缓释，膏剂、油剂生物相容性差，刺激性大，大大制约了药效发挥 和疾病转归，且膏剂、油剂的缓释效果一般，仍需重复给药3-5次方能持效至干乳期结束。 目前抗菌药仍是奶牛乳房炎防治的主力，临床常采用联合用药，防止耐药菌株增多，耐药性 增强。 利福昔明（Rifaximin)是利福霉素的半合成衍生物，为广谱、高效、低毒的肠道或 局部用抗生素。本品为桔红色粉末，溶于乙醇、乙酸乙酯、氯仿和甲苯，不溶于水。对革兰氏 阳性菌如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肠球菌、粪链球菌及艰难梭菌等、对革兰氏阴性 如大肠杆菌、沙门氏菌、志贺氏菌、小肠结膜炎耶尔森菌及革兰阳性厌氧菌也有杀菌活性， 但明显弱于抗革兰氏阳性菌的活性。口服和乳房注入基本无吸收，大鼠以l〇〇mg/kg剂量单 次口服利福昔明后，在胃肠黏膜达到较高浓度，在肝、肾、肺分布极少，大部分药物通过粪便 排泄；泌乳期或干奶期奶牛，每个乳头注入l〇〇mg利福昔明，血浆内未检测到利福昔明，非 常适合防治肠道和乳房等局部敏感菌感染。 利福昔明耐受性好，不良反应轻微，毒性小。小鼠口服LD50>5g/kg ;SD大鼠每天 灌服利福昔明25、50及100mg/kg，连续180d，除雌性大鼠血清总胆固醇出现剂量相关性增 高外，其他血液学、血清生化及病理组织学检查均未见异常改变；大鼠和家兔实验均未观察 到利福昔明的胚胎毒性和致畸毒性作用。利福昔明在医学临床主要用于防治敏感菌引起 的急、慢性肠道感染、腹泻综合征、夏季腹泻、旅行者腹泻、小肠结肠炎及手术期肠道预防用 药，也用于防治牙周、皮肤和阴道等敏感菌感染。兽医临床上，主要用于乳房注入防治奶牛 乳房炎，子宫内给药防治奶牛子宫内膜炎，外用防治多种动物如牛、羊、山羊、马、兔、宠物等 的局部感染等。利福昔明对大肠杆菌等阴性菌作用相对较弱，单独用于乳房炎的防治，不利 于大肠杆菌及其内毒素所致症状的修复。 新霉素（Neomycin)为氨基糖苷类抗生素，常用其硫酸盐，硫酸盐在水中极易溶 解，在乙醇、乙醚、丙酮或氯仿中几乎不溶。抗菌谱广，对大多数革兰氏阴性杆菌如大肠杆 菌、沙门菌、布鲁菌、巴氏杆菌、变形杆菌等作用强，，对革兰氏阳性球菌有一定作用，但弱于 革兰氏阴性菌。内服给药吸收少，在肠道内呈现抗菌作用。常用于治疗畜禽的肠道大肠杆 菌感染；子宫或乳管内注入治疗奶牛、母猪等的子宫内膜炎和乳腺炎；局部外用治疗革兰 氏阴性杆菌引起的皮肤、眼、耳感染。 新鱼腥草素钠 （Sodium New Houttuyfonate)为合成的十二酰乙醛亚硫酸氢钠加 成物，系中药鱼腥草活性成分癸酸乙醛亚硫酸氢钠（即合成鱼腥草素）的同系物，其在热水 中易溶，在水、乙醇中微溶，在氯仿、苯中几乎不溶，在氢氧化钠试液中易溶，但同时分解。鱼 腥草系三白草科植物蕺菜的新鲜全草或干燥地上部分，属清热解毒类中草药，具有抗菌、抗 病毒、抗炎、抗肿瘤、增强免疫力及利尿、止血、镇静、镇痛等多重功效。研究证实新鱼腥草素 钠具有同样的药理作用，对金黄色葡萄球菌、流感杆菌、卡他球菌、肺炎双球菌、白色念珠菌 等有明显作用，对大肠杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌也有较强作用。鱼腥草还可以增强白细胞 等的吞噬能力，显著提高外周T淋巴细胞的比例，促进免疫球蛋白的生成，参与调整中性粒 细胞氧化过程，提高中性粒细胞杀菌能力，增强机体非特异性和特异性兔疫能力，这对其抗 菌、抗病毒作用也有重要的意义。 我国兽医临床上，已批准上市的利福昔明剂型及规格有：利福昔明乳房注入剂 (干乳期），规格5g :0. lg。医学临床上，已批准上市的利福昔明剂型及规格有：①利福 昔明片，规格：〇. lg、〇. 2g ;②利福昔明软胶囊，规格：0. lg、0. 2g ;③利福昔明胶囊，规格： 0. lg、0. 2g ;④利福昔明干混悬齐I」，规格：0. lg、0. 2g。利福昔明已见报道研究的剂型有：利 福昔明阴道栓、利福昔明缓释阴道泡腾片、乳房注入剂等。医学临床上，利福昔明已见报道 研究的剂型有：利福昔明分散片、纳米乳等。兽医、医学临床均未见利福昔明与硫酸新霉 素、鱼腥草组合复方制剂上市，更未见乳房注入用原位凝胶剂型的报道。温敏型原位凝胶 (thermosensitive in situ gel)具有使用方便，生物相容性好，刺激性小，黏膜组织亲和 力强，滞留时间长，体外流变学特征良好的优点，在药物制剂中应用广泛，是近年来缓控释 制剂领域的研究热点，虽然温敏型原位凝胶具优良的缓释效果，但难以维继40~70天，尤 其是主药成分溶于水时，缓释时间还会缩短，限制了温敏型原位凝胶在防治奶牛乳房炎领 域的应用。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术的不足，提供制备简单、使用方便、释药缓慢、强效 抗菌、生物相容性好的含利福昔明的乳房注入用原位凝胶剂。 本专利技术的另一目的是提供含利福昔明的乳房注入用原位凝胶的制备方法。 本专利技术的目的可通过如下技术方案实现： -种含利福昔明的乳房注入用原位凝胶，包括以分散形式存在的药物活性成分、 以包合物形式存在的药物活性成分、温敏型凝胶基质、高分子阻滞剂、抑菌剂、pH调节剂和 注射用水，所述温敏型凝胶基质由泊洛沙姆407 (P407)和泊洛沙姆188 (P188)组成，其中各 组分的质量分数为：〇. 1-15%以分散形式存在的药物活性成分、0. 25-20%以包合物形式存 在的药物活性成分、12-30%泊洛沙姆407、0. 01-11 %泊洛沙姆188、0. 01-10%高分子阻滞 剂、0. 001-3%抑菌剂，pH调节剂调节至pH 5. 5~7. 5,余量为注射用水。 优选的，所述含利福昔明的乳房注入用原位凝胶中各组分的质量分数为：〇. 1-5% 以分散形式存在的药物活性成分、1-10%以包合物形式存在的药物活性成分、15-25%泊洛 沙姆407、0. 5-5%泊洛沙姆188、0. 1-1. 5%高分子阻滞剂、0. 001-0. 5%抑菌剂，pH调节剂 调节至pH 5. 5~7. 5,余量为注射用水。 最优选的，所述含利福昔明的乳房注入用原位凝胶中各组分的质量分数为： 0. 2-0. 6 %以分散形式存在的药物活性成分、2. 48-4. 81 %以包合物形式存在的药物活 性成分、16-23%泊洛沙姆407、0. 8-1.25%泊洛沙姆188、0. 15-1. 15%高分子阻滞剂、 0· 001-0. 2%抑菌剂，pH调节剂调节至本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含利福昔明的乳房注入用原位凝胶，其特征在于它包括以分散形式存在的药物活性成分、以包合物形式存在的药物活性成分、温敏型凝胶基质、高分子阻滞剂、抑菌剂、pH调节剂和注射用水，所述温敏型凝胶基质由泊洛沙姆407和泊洛沙姆188组成，其中各组分的质量分数为：0.1‑15％以分散形式存在的药物活性成分、0.25‑20％以包合物形式存在的药物活性成分、12‑30％泊洛沙姆407、0.01‑11％泊洛沙姆188、0.01‑10％高分子阻滞剂、0.001‑3％抑菌剂，pH调节剂调节至pH 5.5～7.5，余量为注射用水。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：余祖功，郭凡溪，
申请(专利权)人：南京多普特兽药研发有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32