本发明专利技术涉及下面式(I)所示的氘代嘧啶类化合物，其药学上可接受的盐、立体异构体、前药和溶剂合物，其制备方法、药物组合物以及用途。所述化合物可以对EGFR蛋白激酶的变异形态产生抑制作用，因此有效抑制多种肿瘤细胞的生长，可用于制备抗肿瘤药物，用于很多不同的癌症的治疗或预防，并可以克服现有药物吉非替尼、厄洛替尼等第一代EGFR抑制剂诱发的耐药性。更特别地，该类化合物可用于制备用于治疗或预防由某些变异形态的表皮生长因子受体(例如L858R激活突变体、Exon19缺失激活突变体、和T790M抗性突变体)所介导的疾病、障碍、紊乱或病况的药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化学医药领域，涉及一类氘代嘧啶类化合物，其药学上可接受的盐、立 体异构体、前药和溶剂合物，其制备方法、药物组合物以及用途。具体而言，本专利技术涉及某些 氘代2-(2, 4, 5-取代苯胺）嘧啶化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、前药和溶剂合 物，其制备方法，包含所述化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、前药和/或溶剂合物 (特别是这些化合物和盐的有用的多晶型）的药物组合物，和利用所述化合物及其药学上 可接受的盐、立体异构体、前药和溶剂合物制备用于治疗由各种不同形式的EGFR介导的疾 病的药物的用途。
技术介绍
癌症正在成为人类最为致命的"杀手"。近年来，中国每年死于癌症的总人口已接 近200万人。虽然各种各样的治疗途径以及药物的发现为癌症患者带来了希望，但这些常 规治疗存在诸多弊端，譬如副作用大，治疗效果不佳，肿瘤术后复发，转移等。迫切需要新的 治疗技术来解决癌症治疗的低成功率的现状。最近出现的个体化化疗和靶向治疗给肺癌治 疗带来了新的希望。肿瘤分子靶向治疗是基于对肿瘤生长密切相关的关键分子通过化学或 生物学手段选择性杀伤肿瘤细胞的一种治疗方法。靶向治疗方法具有特异性高，选择性强， 毒副作用较轻的特点。当靶向治疗与传统化疗或放疗联合应用时，可大大加强疗效，减少术 后复发。肿瘤靶向治疗在最近几年内得到了迅速发展，是肿瘤治疗的新兴领域和未来发展 趋势。 蛋白酪氨酸激酶（PTKs)是一类蛋白质酶，它们能够催化在多种重要蛋白质的酪 氨酸残基上的酚羟基磷酸化反应，由此激活功能性蛋白的生物活性。这个过程在细胞内的 信号传导通路中占据十分重要的地位，它调节着细胞体内生长、分化、死亡等一系列生理化 学过程。蛋白酪氨酸激酶功能失调会引发生物体内的一系列疾病。研究表明，半数以上的 癌症原基因和癌基因的激活都与蛋白酪氨酸激酶相关，蛋白酪氨酸激酶的异常表达可导致 细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤发生。此外，酪氨酸激酶的异常表达还与肿瘤的侵袭 和转移，肿瘤新生血管的生成，肿瘤的化疗抗药性密切相关。酪氨酸激酶已经成为抗肿瘤药 物研发为的很重要靶点。 表皮生长因子受体（EGFR)是一种受体酪氨酸蛋白激酶，属于erbB受体家族中的 一种跨U吴蛋白。 EGFR调控了细胞的增殖、存活、粘连、迀移与分化，它在多种肿瘤细胞中过度活化 或持续活化，比如肺癌、乳腺癌、前列腺癌等细胞中。EGFR的异常活化在肿瘤的转化与增长 中起着关键性的作用。阻断EGFR的活化已被临床证明为有效的靶向治疗肿瘤细胞方法之 一。EGFR在50%的NSCLC(非小型性细胞肺癌）病例中有表达。这使得EGFR及其家族成 员成为革向治疗的主要候选者。吉非替尼（gefitinib)和厄洛替尼（erlotinib)，EGFR的 小分子抑制剂，两种用于治疗晚期NSCLC的药物。临床结果显示大约10%的NSCLC患者对 吉非替尼和厄洛替尼有反应。分析表明多数对药物有反应的患者在EGFR基因上有特定的 突变。具有EGFR活化突变的NSCLC患者对EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI)的反应率显著 高于EGFR野生型NSCLC患者。 但是临床研究表明，许多患者很快（12-14个月）就对这些EGFR的小分子抑制剂 药物产生了抗药性，即获得性耐药性。看门残基（gateke印erresidue)T790M突变是EGFR 20外显子中的一个突变点，是造成耐药的机制之一。L858R/T790M双突变导致TKI药物与激 酶结合口袋（bindingpocket)的结合率降低。针对这些EGFR突变的新一代抑制剂研究已 经获得了巨大的成功。阿法替尼（afatinib)是EGFR和人表皮生长因子受体2(HER2)酪氨 酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂。其它类似的多靶点、高活性、不可逆的抑制剂，例如， 卡奈替尼（canertinib)和达克替尼（dacomitinib)，也正在后期临床试验中。这些新型的 不可逆的抑制剂对L858R及T790M突变的EGFR仍具有很强的抑制作用，对吉非替尼或厄洛 替尼已经产生抗药性的癌症病人有着显著的疗效。可是这些第二代EGFR突变体抑制剂对 野生型EGFR(WT-EGFR)也具有较强的抑制性。临床研究已经证明对野生型EGFR的抑制在 有些患者身上会导致药物毒性和副作用，譬如在人体中表现为皮疹或腹泻。 目前的EGFR-TKI仍不能解决药物耐药性所引起的临床压力，而且现有的药物多 是以喹唑啉或者喹啉胺类为基本母核的EGFR可逆或不可逆抑制剂，其对野生型细胞的选 择性差带来的毒副作用也是不可避免的。 要克服第二代EGFR抑制剂的毒性和副作用，就必须减少对野生型EGFR(WT-EGFR) 的抑制作用。新一代的EGFR抑制剂应该保持对L858R/T790MEGFR突变体的较强的抑制， 同时对WT-EGFR及其它酪氨酸蛋白激酶受体显示相对较低的抑制作用。此类化合物可以用 于对吉非替尼或厄洛替尼已经产生抗药性的癌症病人的治疗，而不用担心第二代EGFR突 变体抑制剂如阿法替尼所带来的副作用。 因此，迫切需要新类型的，尤其是新颖骨架的化合物来解决耐药性，选择性差等问 题。在以下文献列表中引证与专利申请最接近的现有技术的专利或非专利文件（期刊、杂 志、手册和书籍等）： 1、NewEnglandJournalofmedicine，2008,第 358 期，第 1160-74 页； 2、Chemical and Biophysical Research Communications，2004,Vol.319,第 1-11 页； 3、Science，2004,第304期，第1497-500页； 4、NewEnglandJournalofmedicine，2004,第 350 期，第 2129-39 页； 5、JournalofMedicinalChemistry, 2013，第 56 期，第 7025-48 页 Journal of Medicinal Chemistry, 2014, dx. doi. org/10. 1021/jm500973a 7、TO2013014448 Al，对应于CN201280033773. 9 ; 8、W02013108754A1; 9、CN103374000A; 10、CN103804303A; 1UW02013184766 Al〇 需要声明的是上述专利或非专利文件只是代表性的文献，并不是所有有关文献的 完整列表。上述专利或非专利文件的全部公开内容在此通过引用并入本文，在存在矛盾或 抵触的情况下，以本文中的描述为准。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一类下面式（I)所示的氘代嘧啶化合物及其药学上可 接受的盐、立体异构体、前药分子或溶剂合物。该类化合物可以对EGFR蛋白酶的变异形态 产生抑制作用，因此有效抑制多种肿瘤细胞的生长，可用于制备抗肿瘤药物，用于很多不同 的癌症的治疗或预防，并可以克服现有药物吉非替尼，厄洛替尼等诱发的耐药。更特别地， 该类化合物可用于制备用于治疗或预防由某些变异形态的表皮生长因子受体（例如L858R 激活突变体、Exonl9缺失激活突变体、和T790M抗性突变体）所介导的疾病、障碍、紊乱或 病况的本文档来自技高网...
【技术保护点】
式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子或溶剂合物:其中:R1是氘，R2、R3、R4和R5是甲基；或R1是氢，R2、R3、R4和R5中至少有两个是CD3，其余的是甲基。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：江岳恒，
申请(专利权)人：上海页岩科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31
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