高纯度无水达沙替尼的精制方法技术

本发明专利技术高纯度无水达沙替尼的精制方法，该方法是将达沙替尼粗品加入DMF中加热溶解澄清后，再向该热溶液中加入甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚、四氢呋喃、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯中的至少一种溶剂，热熔液与溶剂的体积比为1:1～5，降低混合溶液的温度后析晶，过滤干燥既得；投料时达沙替尼与溶剂的质量体积比为1:2～20。使用本发明专利技术方法制得的无水达沙替尼色谱纯度高达99.9%，最大单杂小于0.05%，同时精制收率高，制备过程操作简单，工艺稳定，非常适合于工业化大生产。

【技术实现步骤摘要】
【专利说明】
： 本专利技术涉及达沙替尼的制备领域，尤其涉及到一种高纯度无水达沙替尼的制备方法。
技术介绍
达沙替尼（dasatinib)，商品名Sprycel，由百时美施贵宝公司研发的一种口服的 酪氨酸激酶抑制剂，该药于2006年6月28日通过美国FDA的优先审批，用于对既往治疗失 败的或不耐受的成人慢性髓性白血病（CML)的所有病期患者，同时还用于治疗其他疗法耐 药或不耐受的费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病成人患者。 原研厂家百时美施贵宝（BMS)公司在CN1348370A中披露化学名为N-(2-氯-6-甲基苯基）-2--2-甲基嘧啶-4-基 ]氨基]-1，3-噻唑-5-甲酰胺的结构(如下所示）及其加成盐和制备方法。Dasatinib CN102838595A披露了一种达沙替尼的制备方法，以2-氨基-N- ( 2-氯-6-甲 基苯基）-5-噻唑甲酰胺作为起始原料制得达沙替尼，但未涉及达沙替尼的精制工艺。CN102838594A披露了一种达沙替尼的制备和精制方法，即主要采用95%乙醇和 水的混合溶剂加热溶解，冷却析晶得无水达沙替尼。由于其优选溶剂为二甲基亚砜（DMS0)， 体积大约为原料重量的3倍量，使得起始反应液浓度很大，加上DMS0本身粘度大，致使搅拌 困难，反应效率不高。此外，DMS0具有特殊的物理化学性质：沸点高，粘度大，稳定性差，除 尽很困难，即使水洗也要多次洗涤，易造成产物损失。该方法选择在80°C左右温度进行反 应，使得DMS0在加热条件下，由于对碱稳定性不够，易产生自身歧化反应。另外，该方法的 后处理是在冷却条件下加入粘度同样较大的异丙醇，两者相混，使得反应体系中的析出产 物难以抽滤或离心，操作困难。同时，精制收率只能达到74. 0%左右。 CN103408542A披露了一种达沙替尼的精致方法，即主要采用先将达沙替尼粗品悬 浮于一定量的无水乙醇中，然后加入一定量的DMF，加热待体系溶解澄清后，还要蒸馏掉一 部分溶剂，降温后，再加入一定量的不良溶剂，待产品析出后，过滤出产品来。该精制工艺收 率低，普遍在74%左右，并且工艺操作繁琐，给放大工业化生产带来很大麻烦。
技术实现思路
： 本专利技术的目的是为了克服以上不足提供一种，该方法精制效果好，收率高，同时操作简 单，易于工业化生产的。 本专利技术的目的是这样来实现的： 本专利技术，该方法是将达沙替尼粗品加入DMF中加热溶 解澄清后，再向该热溶液中加入甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚、四氢呋喃、甲酸乙酯、乙酸甲 酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯中的至少一种溶剂，热熔液与溶剂的体积比为1:1~ 5,降低混合溶液的温度后析晶，过滤干燥既得；投料时达沙替尼与溶剂的质量体积比为 1:2 ~20〇 上述的方法中溶剂为甲基叔丁基醚、异丙醚、乙酸丙酯中的至少一种。 上述的方法中将达沙替尼粗品加入DMF中在75- 90°C，加热溶解澄清。 上述的方法中投料时达沙替尼与溶剂的质量体积比1:5~8,例如lg的固体达沙 替尼加入10mL的溶剂，二者的质量体积比为1:10,其他类同。 上述的方法中降低混合溶液的温度到15-30°C后折晶。 采用本专利技术的精制方法制得的无水达沙替尼收率高，色谱纯度高达99. 9%，最大单 杂小于0. 05%，操作简单，工艺稳定，易于工业化大生产。【具体实施方式】 实施例1 : 向50g的达沙替尼粗品中加入150mL的DMF，并加热至75°C，搅拌直至体系溶解澄清， 然后缓慢加入300mL的甲基叔丁基醚，加毕，将体系搅拌下自然降至20°C，再搅拌析晶1个 小时，过滤，所得固体在真空下干燥，得到精制品45. 6g，收率91. 0%，色谱纯度99. 9%，最大 单杂0. 05%。 实施例2 : 向40g的达沙替尼粗品中加入95mL的DMF，并加热至90°C，搅拌直至体系溶解澄清， 然后缓慢加入160mL的异丙醚，加毕，将体系搅拌下自然降至30°C，再搅拌析晶1个小时， 过滤，所得固体在真空下干燥，得到精制品34. 8g，收率87. 0%，色谱纯度99. 9%，最大单杂 0. 04%〇 实施例3: 向l〇〇g的达沙替尼粗品中加入300mL的DMF，并加热至80°C，搅拌直至体系溶解澄清， 然后缓慢加入700mL的甲基叔丁基醚与异丙醚的混合溶液（v/v=l: 1 )，加毕，将体系搅拌下 自然降至25°C，再搅拌析晶2个小时，过滤，所得固体在真空下干燥，得到精制品88. 0g，收 率88. 0%，色谱纯度99. 9%，最大单杂0. 04%。 实施例4: 向120g的达沙替尼粗品中加入340mL的DMF，并加热至85°C，搅拌直至体系溶解澄清， 然后缓慢加入800mL的甲基叔丁基醚与乙酸乙酯的混合溶液（v/v=l: 1 )，加毕，将体系搅拌 下自然降至15°C，再搅拌析晶2个小时，过滤，所得固体在真空下干燥，得到精制品106. 8g， 收率89. 0%，色谱纯度99. 9%，最大单杂0. 05%。 实施例5 : 向150g的达沙替尼粗品中加入400mL的DMF，并加热至80°C，搅拌直至体系溶解澄清， 然后缓慢加入820mL的甲基叔丁基醚与异丙醚及乙酸乙酯的混合溶液（v/v/v=l: 1:1)，加 毕，将体系搅拌下自然降至25°C，再搅拌析晶3个小时，过滤，所得固体在真空下干燥，得到 精制品130. 5g，收率87. 0%，色谱纯度99. 9%，最大单杂0. 04%。 上述实施例是对本专利技术的上述内容作进一步说明，但不应将此理解为本专利技术上述 主题的范围仅限于上述实施例。凡基于上述内容所实现的技术均属于本专利技术的保护范围。【主权项】1. ，该方法是将达沙替尼粗品加入DMF中加热溶解澄 清后，再向该热溶液中加入甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚、四氢呋喃、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙 酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯中的至少一种溶剂，热熔液与溶剂的体积比为1:1~5,降低 混合溶液的温度后析晶，过滤干燥既得；投料时达沙替尼与溶剂的质量体积比为1:2~20。2. 如权利要求1所述的，其特征在于所述方法中溶剂 为甲基叔丁基醚、异丙醚、乙酸丙酯中的至少一种。3. 如权利要求1或2所述的，其特征在于所述 方法中将达沙替尼粗品加入DMF中在75- 90°C加热溶解澄清。4. 如权利要求1或2所述的，其特征在于所述方法中 投料时达沙替尼与溶剂的质量体积比1:5~8。5. 如权利要求1或2所述的，其特征在于所述方法中 降低混合溶液的温度到15 - 30°C后折晶。【专利摘要】本专利技术，该方法是将达沙替尼粗品加入DMF中加热溶解澄清后，再向该热溶液中加入甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚、四氢呋喃、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯中的至少一种溶剂，热熔液与溶剂的体积比为1:1～5，降低混合溶液的温度后析晶，过滤干燥既得；投料时达沙替尼与溶剂的质量体积比为1:2～20。使用本专利技术方法制得的无水达沙替尼色谱纯度高达99.9%，最大单杂小于0.05%，同时精制收率高，制备过程操作简单，工艺稳定，非常适合于工业化大生产。【IPC分类】C07D417/12【公开号】CN105237529【申请号】CN201510722820【专利技术人】刘卫国, 彭宇, 赖新 【申请人】四川协力制药有限公本文档来自技高网...

【技术保护点】
高纯度无水达沙替尼的精制方法，该方法是将达沙替尼粗品加入DMF中加热溶解澄清后，再向该热溶液中加入甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚、四氢呋喃、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯中的至少一种溶剂，热熔液与溶剂的体积比为1:1～5，降低混合溶液的温度后析晶，过滤干燥既得；投料时达沙替尼与溶剂的质量体积比为1:2～20。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘卫国，彭宇，赖新，
申请(专利权)人：四川协力制药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51