哌嗪并[1，2‑a]吲哚‑1‑酮和[1，4]二氮杂环庚烷并[1，2‑a]吲哚‑1‑酮制造技术

本发明专利技术涉及通式I的化合物，其中R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】哌嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮和[1，4]二氮杂环庚烷并[1，2-a]吲哚-1-酮本专利技术涉及通式I的化合物其中R1是卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或氰基；R2是氢、CF3或低级烷基；R3是氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、杂环烷基、被氰基取代的低级烷基、氰基、被卤素取代的苄基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基或是被卤素取代的低级烷氧基；X是-CH2-或-CH2-CH2-；或其药用酸加成盐，外消旋混合物或它的相应对映异构体和/或光学异构体。现在已经显示，本专利技术的化合物刺激从神经干细胞(NSC)的神经发生。神经发生在发育过程中和成人脑中发生。概念上，该神经发生过程可以分为四个步骤：(i)NSCs的增殖；(ii)NSC的神经元命运决定；(iii)新的神经元的存活和成熟；和(iv)新神经元功能性整合入神经元网络。成人神经发生是整个生命中成人脑中发生的发育过程，借此，新的功能神经元从成人神经干细胞产生。在生理条件下组成型成人神经发生主要发生在两个“神经源性的”脑区域，1)海马齿状回中的亚颗粒区(SGZ)，在那里产生新的齿状颗粒细胞，2)侧脑室的亚脑室区(SVZ)，在那里新的神经元产生并且随后通过嘴侧迁移流(RMS)迁移至嗅球，从而成为中间神经元。广泛的证据提示，海马的成人神经发生在认知和情绪状态中发挥重要作用，尽管精确的功能仍然难以得到。已经争论，相对小量的新生颗粒神经元可以影响整个脑功能，因为它们使齿状回内的很多中间神经元受神经支配，其每个抑制数百个成熟颗粒细胞，导致神经发生依赖性的反馈抑制。与低激发阈值联合，所述新生神经元针对环境中非常细微的变化引发响应。该过程中的失调可以在行为上表明与精神疾病相关的模式分离上的短缺。例如，成人海马的神经发生与认知和情感能力(例如体育锻炼)相关，暴露于丰富的环境和典型的抗抑郁药并发地促进成人海马神经发生和认知和/或情绪状态，同时慢性应激(chronicstress)，抑郁症，睡眠剥夺和衰老减少成人神经发生并且与负面的认知与和/或情绪状态相关(Neuron70，2011年5月26日，pp582-588和pp687-702；WO2008/046072)。有趣地是，抗抑郁药促进海马成人神经发生并且其对某些行为的影响需要刺激神经发生。通常相信，在其它成人CNS区域中的神经发生在正常生理条件下是非常有限的，但在损伤诸如中风(stroke)，和中枢和外周脑损伤之后可以被诱导。因此，人们相信，成人神经发生的刺激代表了用于正常衰老和尤其是用于多种神经变性疾病和神经精神疾病的神经再生治疗靶点，所述神经变性疾病和神经精神疾病包括精神分裂症(schizophrenia)，强迫型人格障碍(obsessive-compulsivepersonalitydisorder)，重度抑郁症(majordepression)，双相型障碍(bipolardisorders)，焦虑症(anxietydisorders)，癫痫(epilepsy)，视网膜变性(retinaldegeneration)，外伤性脑损伤(traumaticbraininjury)，脊髓损伤(spinalcordinjury)，创伤后精神紧张性障碍(post-traumaticstressdisorder)，惊恐性障碍(panicdisorder)，帕金森病(Parkinson’sdisease)，痴呆(dementia)，阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease)，轻度认知损害(mildcognitiveimpairment)，化疗引起的认知功能障碍(chemotherapy-inducedcognitivedysfunction)(“化疗后大脑(chemobrain)”)，唐氏综合征(Downsyndrome)，自闭症谱系障碍(autismspectrumdisorders)，听力损失(hearingloss)(Neuroscience，167(2010)1216-1226；NatureMedicine，第11卷，第3期，(2005)，271-276)耳鸣(tinnitus)，脊髓小脑性共济失调(spinocerebellarataxia)，肌萎缩侧索硬化(amyotrophiclateralsclerosis)，多发性硬化(multiplesclerosis)，亨廷顿病(Huntington’sdisease)，中风(stroke)，和由放射治疗(radiationtherapy)，慢性应激(chronicstress)，或神经活性药物诸如酒精、阿片制剂、甲基苯丙胺、苯环利定和可卡因的滥用(US2012/0022096)导致的失调。因此，化学刺激成人神经发生提供新的再生手段和机会，以开发用于治疗神经系统疾病和神经精神障碍的新药。因此，本专利技术的目的是鉴定调节神经发生的化合物。已经发现，式I的化合物在该领域有活性并且它们可以因此用于治疗精神分裂症(schizophrenia)，强迫型人格障碍(obsessive-compulsivepersonalitydisorder)，重度抑郁症(majordepression)，双相型障碍(bipolardisorders)，焦虑症(anxietydisorders)，正常衰老，癫痫(epilepsy)，视网膜变性(retinaldegeneration)，外伤性脑损伤(traumaticbraininjury)，脊髓损伤(spinalcordinjury)，创伤后精神紧张性障碍(post-traumaticstressdisorder)，惊恐性障碍(panicdisorder)，帕金森病(Parkinson’sdisease)，痴呆(dementia)，阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease)，轻度认知损害(mildcognitiveimpairment)，化疗引起的认知功能障碍(chemotherapy-inducedcognitivedysfunction)(″chemobrain″)，唐氏综合征(Downsyndrome)，自闭症谱系障碍(autismspectrumdisorders)，听力损失(hearingloss)，耳鸣(tinnitus)，脊髓小脑性共济失调(spinocerebellarataxia)，肌萎缩侧索硬化(amyotrophiclateralsclerosis)，多发性硬化(multiplesclerosis)，亨廷顿病(Huntington’sdisease)，中风(stroke)，和由放射治疗(radiationtherapy)，慢性应激(chronicstress)，或神经活性药物诸如酒精、阿片制剂、甲基苯丙胺、苯环利定和可卡因的滥用导致的失调。式I的化合物的最优选的适应症是阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease)，抑郁症(depression)，焦虑症(anxietydisorders)和中风(stroke)。本专利技术涉及式I的化合物和其药用盐，涉及这些化合物作为药学活性物质，涉及它们的生产方法，以及涉及治疗或预防疾病的用途，所述疾病涉及神经发生，精神分裂症(本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化合物其中R1是卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或氰基；R2是氢、CF3或低级烷基；R3是氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、杂环烷基、被氰基取代的低级烷基、氰基、被卤素取代的苄基、2‑氧杂‑6‑氮杂‑螺[3.3]庚‑6‑基或是被卤素取代的低级烷氧基；X是‑CH2‑或‑CH2‑CH2‑；或其药用酸加成盐、外消旋混合物或它的相应对映异构体和/或光学异构体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.04.02 EP 13161949.61.式I的化合物其中R1是卤素、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、被卤素取代的C1-7-烷基、被卤素取代的C1-7-烷氧基或氰基；R2是氢、CF3或C1-7-烷基；R3是氢、C1-7-烷基、C2-7-烯基、C2-7-炔基、杂环烷基、被氰基取代的C1-7-烷基、氰基、被卤素取代的苄基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基或是被卤素取代的C1-7-烷氧基；X是-CH2-或-CH2-CH2-；或其药用酸加成盐、外消旋混合物或它的相应对映异构体和/或光学异构体，其用作治疗活性物质，所述治疗活性物质用于治疗精神分裂症，强迫型人格障碍，重度抑郁症，双相型障碍，焦虑症，正常衰老，癫痫，视网膜变性，外伤性脑损伤，脊髓损伤，创伤后精神紧张性障碍，惊恐性障碍，帕金森病，痴呆，阿尔茨海默病，轻度认知损害，化疗引起的认知功能障碍，唐氏综合征，自闭症谱系障碍，听力损失，耳鸣，脊髓小脑性共济失调，肌萎缩侧索硬化，多发性硬化，亨廷顿病，中风，放射治疗，慢性应激，神经活性药物的滥用。2.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中所述神经活性药物为酒精、阿片制剂、甲基苯丙胺、苯环利定或可卡因。3.根据权利要求1由权利要求1中的式I所包括的式IA的化合物，其中R1是卤素、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、被卤素取代的C1-7-烷基、被卤素取代的C1-7-烷氧基或氰基；R2是氢、CF3或C1-7-烷基；R3是氢、C1-7-烷基、C2-7-烯基、C2-7-炔基、杂环烷基、被氰基取代的C1-7-烷基、氰基、被卤素取代的苄基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基或是被卤素取代的C1-7-烷氧基；或其药用酸加成盐、外消旋混合物或它的相应对映异构体和/或光学异构体，其用作治疗活性物质，所述治疗活性物质用于治疗精神分裂症，强迫型人格障碍，重度抑郁症，双相型障碍，焦虑症，正常衰老，癫痫，视网膜变性，外伤性脑损伤，脊髓损伤，创伤后精神紧张性障碍，惊恐性障碍，帕金森病，痴呆，阿尔茨海默病，轻度认知损害，化疗引起的认知功能障碍，唐氏综合征，自闭症谱系障碍，听力损失，耳鸣，脊髓小脑性共济失调，肌萎缩侧索硬化，多发性硬化，亨廷顿病，中风，放射治疗，慢性应激，神经活性药物的滥用。4.根据权利要求3所述的式IA的化合物，其中所述神经活性药物为酒精、阿片制剂、甲基苯丙胺、苯环利定或可卡因。5.根据权利要求3所述的式IA的化合物，其中所述化合物是8-氟-6-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮8-氟-6-异丁基-10-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮8-氟-10-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮8-氟-6，10-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮8-氟-10-甲基-6-吗啉-4-基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮8-氯-6，10-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮6-乙基-8-氟-10-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-8-氟-10-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮8-氯-6-乙基-10-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮6-烯丙基-8-氟-10-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮8-氟-10-甲基-6-(3-甲基-丁基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮4-(8-氟-10-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-6-基)-丁腈8-氯-6-异丁基-10-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮8-氟-6-(4-氟-苄基)-10-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮8-氟-10-甲基-6-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮8-氯-6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-10-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮8-氯-10-甲基-6-吗啉-4-基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-10-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-8-甲腈6-乙炔基-8-氟-10-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮6-异丁基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-8-甲腈8-氟-6-(2-甲基丙基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮8-氟-10-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮8-氯-6-(2-甲基丙基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮8-氯-6-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮8-氟-10-甲基-1-氧代-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-6-甲腈10-甲基-1-氧代-6-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-8-甲腈8-甲基-6-(2-甲基丙基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮8-甲氧基-6-(2-甲基丙基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]...

【专利技术属性】
技术研发人员：拉维·姚高希亚，罗兰·雅各布勒特，于尔根·维希曼，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH