硫醚类辣根素化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一系列新颖的硫醚类辣根素化合物，具有以下结构通式：同时提供一条简单、快速合成硫醚类辣根素的工艺路线，利用两端卤代烷烃为起始原料，依次与邻苯二甲酰亚胺钾反应引入N原子，与硫氢化钠反应制备硫醇后与溴苄反应，或与具有巯基的杂环化合物反应引入硫醚结构，与水合肼反应得到伯胺，与碱、二硫化碳、甲基磺酰氯等反应制备具有含氮杂环结构的硫醚类辣根素，合成路线具有步骤少、易操作、产物易纯化、产率高的优点。本发明专利技术的一系列化合物对肿瘤细胞有明显的杀灭活性，对宫颈癌细胞、肺癌细胞都有明显的杀灭活性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术设及化学合成及生物活性研究领域，更具体地，设及一种硫酸类辣根素、制 备方法及其抗癌活性测试。
技术介绍
辣根素是指从辣根等十字花科植物中提取出来的一类次生代谢产物，在化学结 构上都含有-N=C=S活性基团的化合物，在常溫下可W挥发的、外观似油状的液体。化ke 等1997年将从人体内分离出的胃癌细胞置于含有40ug/mL日本辣根粗提物的基质上培养， 发现该癌细胞的形态会发生显著变化，同时有许多癌细胞死掉，化ke同时还发现天然存在 于甘蓝和日本辣根中的甲硫基苯己基辣根素能够抑制典型的致癌物质（PAHs，HAs和亚硝 胺）所引起的皮肤细胞癌变。目前，关于辣根素抗癌活性的研究引起了科学家的广泛关注， 大量研究工作证实了辣根素的高抗癌活性和低基因毒性，其中硫酸类辣根素由于含量低， 难分离，而鲜有报道。因此，合成结构新颖的硫酸辣根素引起了我们的研究兴趣。 目前辣根素的来源主要靠提取和化学合成法。提取辣根素的收率很低，成分组成 不稳定及单体难分离的劣势；而关于合成法的报道主要集中在-N=C=S活性基团的引 入，或使用剧毒的硫光气，或使用二甲基二氯硅烷等等，如中国专利申请201210555335.0 和中国专利化200610048928. 2,来合成结构简单的单取代辣根素。但对于具有良好抗癌活 性的硫酸类辣根素全合成路线鲜有文献报道。
技术实现思路
本专利技术要解决的问题是：1)辣根素具有高抗癌活性和低基因毒性，研究新结构的 硫酸类辣根素是技术趋势；2)硫酸类辣根素含量低，难分离，现有的提取或合成方法都难 W满足需求。 本专利技术的技术方案为：一种硫酸类辣根素，结构通式如结构式（I)所示：CI) 其中，Ri为具有取代基团的四氮挫、3, 4-二氮嚷挫或具有取代基的漠苄基团，n表 示碳链链长，取值为2~4。 阳00引作为优选，Ri具体包括W下基团： 所述硫酸类辣根素具体包括W下15种化合物： 一种制备上述硫酸类辣根素的方法，包括W下步骤： SI)将两端取代的烧控溶于有机溶剂，再加入邻苯二甲酯亚胺钟和相转移催化剂， 加热至50-80°C，反应1~8小时，TLC跟踪实验，再经蒸除溶剂，水洗，甲醇或乙醇重结晶得 中间体1 :N-(2-漠代乙基）邻苯二甲酸亚胺； S2)将中间体1溶于有机溶剂，加入硫氨化钢和相转移催化剂，惰性气体保护，在 10-50°C下反应0. 5-12小时，TLC跟踪实验，经水洗、有机溶剂萃取、饱和食盐水洗涂及蒸除 溶剂，柱层析分离得中间体2 ; S3)中间体2与漠节反应得苄基硫酸，或与具有琉基的杂环化合物反应引入硫酸 结构，得含杂环硫酸： 苄基硫酸：将中间体2溶于有机溶剂，加入碱、漠节和相转移催化剂，氮气保护下， 在10-50°C下反应5-25小时，TLC跟踪实验，经水洗、有机溶剂萃取、饱和食盐水洗涂及蒸除 溶剂，柱层析分离得中间体3 :苄基硫酸； 含杂环硫酸：将中间体2溶于有机溶剂，加入具有琉基的杂环化合物和和相转移 催化剂，氮气保护下，在10-50°C下反应5-25小时，TLC跟踪实验，经水洗、甲醇重结晶后得 中间体3 :含杂环硫酸； S4)将中间体3溶于有机溶剂，加入水合阱，在30-90°C下反应2-20小时，然后减 压蒸除溶剂，之后溶于碱液，经乙酸乙醋萃取，蒸除溶剂得油状液体；将所得油状液体溶于 有机溶剂，加入有机胺、二硫化碳和甲基横酷氯，室溫下反应0. 5-5小时，之后酸液洗涂、干 燥，柱层析分离得硫酸类辣根素。 所述有机溶剂包括N，N-二甲基甲酯胺、四氨巧喃、甲苯、乙酸、氯仿和二氯乙烧； 所述的相转移催化剂包括四下基漠化锭、舰化钟或者氯化侣；所述碱液为=乙胺、氨氧化 钢、碳酸钟或者碳酸氨钢；所述的酸液为盐酸或硫酸；所述的柱层析溶剂为乙酸乙醋/石油 酸系统或者甲醇/二氯甲烧系统。 本专利技术上述的硫酸类辣根素能够应用于制备抗癌药物。特别是所述化合物1、6和 8在制备抗乳腺癌和抗肺癌的药物中的应用。 本专利技术在实验过程中设计了一条新的合成路线，利用两端面代烧控为起始原料， 依次与邻苯二甲酯亚胺钟反应引入N原子，与硫氨化钢反应制备硫醇后与漠节反应，或与 具有琉基的杂环化合物反应引入硫酸结构，与水合阱反应得到伯胺，与碱、二硫化碳、甲基 横酷氯等反应制备具有含氮杂环结构的硫酸类辣根素，避免了剧毒的硫光气或者二甲基二 氯硅烷等有毒试剂，并对各步反应进行了条件优化，总收率接近50%。基于硫酸辣根素的潜 在抗癌活性W及目前合成方法的缺失性，对寻找硫酸辣根素的制备方法具有重要意义。本 专利技术有益效果如下： 1、辣根素具有高抗癌活性和低基因毒性，本专利技术研发了一系列新的硫酸类辣根素 化合物，并进一步测试了其中15种化合物具有优异的抗癌活性。 2、提出了一种硫酸类异硫氯酸醋合成的方法，具有路线简单、高产率的特征。 3、所制备得到的化合物在多种肿瘤细胞中具有明显杀伤效果，在抗肿瘤药物应用 中具有广泛应用前景。4、经测试，本专利技术研发并制备的化合物1~9对宫颈癌、肺癌的总体抑制效果最 好，化合物10~15对乳腺癌、宫颈癌和肺癌的抑制效果较好，在抗肿瘤药物应用中具有良 好的前景。【附图说明】 阳0%] 图1为N- (4-节硫下基）邻苯二甲酯亚胺核磁氨谱图。 图2为N- (4-节硫下基）邻苯二甲酯亚胺核磁碳谱图。 图3为4-(2-氯节硫基）-下基-异硫氯酸醋核磁氨谱图。 图4为4-(2-氯节硫基）-下基-异硫氯酸醋核磁碳谱图。【具体实施方式】 W下对本专利技术方案结合反应式作进一步阐释。 本专利技术提供一种新型的硫酸类辣根素，结构通式如结构式（I)所示： (I) 其中，Ri为具有取代基团的四氮挫、3, 4-二氮嚷挫或具有取代基的漠苄基团，n表 示碳链链长，取值为2~4。 作为优选，Ri具体包括W下基团： W下为优选的15中化合物： 本专利技术提供了上述硫酸类辣根素的制备方法，包括W下步骤： SI)将两端取代的烧控溶于有机溶剂，再加入邻苯二甲酯亚胺钟和相转移催化剂， 加热至50-80°C，反应1~8小时，TLC跟踪实验，再经蒸除溶剂，水洗，甲醇或乙醇重结晶得 中间体1 :N-(2-漠代乙基）邻苯二甲酸亚胺； S2)将中间体1溶于有机溶剂，加入硫氨化钢和相转移催化剂，惰性气体保护，在 10-50°C下反应0. 5-12小时，TLC跟踪实验，经水洗、有机溶剂萃取、饱和食盐水洗涂及蒸除 溶剂，柱层析分离得中间体2; 阳042] S3)由中间体2制备得到中间体3 :硫酸化合物，中间体2与漠节反应得苄基硫酸， 或与具有琉基的杂环化合物反应引入硫酸结构，得含杂环硫酸： 苄基硫酸：将中间体2溶于有机溶剂，加入碱、漠节和相转移催化剂，氮气保护下， 在10-50°C下反应5-25小时，TLC跟踪实验，经水洗、有机溶剂萃取、饱和食盐水洗涂及蒸除 溶剂，柱层析分离得中间体3 :苄基硫酸； 含杂环硫酸：将中间体2溶于有机溶剂，加入具有琉基的杂环化合物和和相转移 催化剂，氮气保护下，在10-50°C下反应5-25小时，TLC跟踪实验，经水洗、甲醇重结晶后得 中间体3 :含杂环硫酸； W45] 即中间体3为苄基硫酸或含杂环硫酸； S4)将中间体3溶于有机溶剂，加入水合阱，在30-90°C下反应2-20小时，然后减 压蒸除溶剂，之后溶于碱液，经乙酸乙醋本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种硫醚类辣根素，其特征是结构通式如结构式(Ⅰ)所示：其中，R1为具有取代基团的四氮唑、3,4‑二氮噻唑或具有取代基的溴苄基团，n表示碳链链长，取值为2～4。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王向辉，林强，史载锋，邵艳东，朱林华，吴禄勇，
申请(专利权)人：海南师范大学，
类型：发明
国别省市：海南;66