表阿霉素的制备方法及其中间体技术

本发明专利技术提供了一种制备表阿霉素的方法及与谅方法相适应的中间体。所述制备方法可包括：使叔丁基二甲基氯硅梡与N-三氟乙酰基阿霉素反应获得化合物1N-三氟乙酰基-14-O-叔丁基二甲基硅基阿霉素；氧化化合物1获得化合物24’-酮-N-三氟乙酰基-14-O-叔丁基二甲基硅基阿霉素；还原化合物2获得化合物3N-三氟乙酰基-14-O-叔丁基二甲基硅基表阿霉素；以及随后由化合物3经脱保护和水解反应制备获得表阿霉素。本发明专利技术的方法不仅成本低、反应步骤少、收率和产物纯度高，而且还避免了传统方法经由溴化反应时产生的严重污染。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】表阿霉素的制备方法及其中间体
本专利技术属于有机化合物合成领域，尤其涉及一种表阿霉素的制备方法，以及与该方法相适应的中间体。
技术介绍
表阿霉素属于抗生素类抗肿瘤药，其为阿霉素的同分异构体，作用机制是直接嵌入DNA核碱对之间，干扰转录过程，阻止mRNA的形成，从而抑制DNA和RNA的合成。此外，它对拓朴异构酶II也有抑制作用。表阿霉素是一种细胞周期非特异性药物，对多种移植性肿瘤均有效，在临床上具有广泛应用。已知表阿霉素的化学合成方法中，起始物料大多是柔红霉素，例如Farmitalia公司开发的由柔红霉素为起始原料制备表阿霉素的方法(参见Suarato等的美国专利US4345068)，该方法的核心是将柔红霉素的4’-羟基氧化成酮，伴随着光学中心的丧失，进行立体特异性还原，以所需构象得到表柔红霉素(epi-daunorubicin)，然后将表柔红霉素的14-CH3-C(O)-片段溴化，得到14-CH2Br-C(O)-片段，再经水解反应得到HOCH2-C(O)-基团，从而制得表阿霉素。美国专利US5874550合成表阿霉素的方法中，亦采用了相同的起始物料——柔红霉素。但是，此类合成工艺都要先通过多步反应生成表柔红霉素，再通过溴化、水解反应得到表阿霉素，不仅步骤繁多、收率低(质量收率约为22-27％)，而且溴化反应产生的污染严重，对环境的破坏较大。因此，仍存在进一步开发能够克服上述现有技术缺陷的表阿霉素制备方法的需要。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新的制备表阿霉素的方法及与该方法相适应的新的中间体，所述方法步骤简单、收率高且环境友好，能够克服上述现有技术的缺陷。具体而言：本专利技术一方面提供了可用于制备表阿霉素的化合物1(N-三氟乙酰基-14-O-叔丁基二甲基硅基阿霉素，结构如下式所示)：化合物1：进一步的，本专利技术还提供了化合物1的制备方法，该方法包括：使用叔丁基二甲基氯硅烷作为保护剂，与N-三氟乙酰基阿霉素进行保护反应，从而获得14位羟基被保护的化合物1。使用此高特异性的保护剂，可选择性地保护N-三氟乙酰基-阿霉素的14位羟基，高转化率地获得目标产物。上述保护反应的温度优选为0～50℃，更优选20～30℃；该反应中，优选使用碱性的缚酸剂，如咪唑(1，3-二氮杂-2，4-环戊二烯)，吡啶或DMAP(4-二甲氨基吡啶)等有机碱；优选反应在非质子溶剂中进行，如DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、DMAC(N，N-二甲基乙酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、乙腈等。优选的，反应中使用分子筛以除去水分。所述N-三氟乙酰基阿霉素可通过商业途径购得，也可通过本领域已知的类似方法获得，例如可采用类似于美国专利US2007142309中所描述的方法，由阿霉素酰化制得，具体反应步骤为：在干燥的、与水不混溶的非质子溶剂中，使酰化剂，优选为TFAA(三氟乙酸酐)，与阿霉素混合反应，然后向体系中加入碱性水溶液，在酰胺基酯的碱性水溶液-有机溶液的两相体系中，使所得酰胺基酯进一步温和水解为N-三氟乙酰基阿霉素。其中，所述非质子溶剂优选为DCM(二氯甲烷)或氯仿，进一步优选为DCM。所述碱性水溶液可为氨水或碳酸氢钠水溶液，优选碳酸氢钠水溶液。本专利技术另一方面提供了可用于制备表阿霉素的化合物2(4’-酮-N-三氟乙酰基-14-O-叔丁基二甲基硅基阿霉素，结构如下式所示)：化合物2：进一步的，本专利技术还提供了化合物2的制备方法，所述化合物2由化合物1氧化制得，该制备方法包括：在非质子溶剂中，将所述的化合物1，先用被酰化剂活化的DMSO(二甲基亚砜)活化，再用1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)处理，从而获得化合物2。氧化反应的温度为-80℃～-20℃，优选为-70℃～-40℃，更优选-65℃～-60℃；所述酰化剂优选为TFAI(三氟乙酰基咪唑)、三氟醋酐或SOCl2；所述非质子溶剂包括但不限于：DMAA(N，N-二甲基丙烯酰胺)、DMAP(4-二甲氨基吡啶)、HMPA(六甲基磷酰三胺)、C1～C4的卤代烃(如DCM、氯仿等)和C1～C4的烷基取代的芳烃(如苯，甲苯等)中的一种或多种，优选DCM。根据本专利技术的方法，该反应的总体质量收率可达90％以上。本专利技术另一方面还提供了以下可用于制备表阿霉素的化合物3(N-三氟乙酰基-14-O-叔丁基二甲基硅基表阿霉素，结构如下式所示)：化合物3：进一步的，本专利技术还提供了化合物3的制备方法，该方法包括：使化合物2在还原剂的存在下还原。其中，所述还原剂为碱金属的硼氢化物或其衍生物，可由通式MHBL3表示，其中M选自Li、Na或K；L选自H、AlkO、AlkCOO或ArCOO，其中Alk为C1～C4的直链烷基，优选Me、Et或正丙基n-Pr；Ar为苯基或烷基取代的苯基，所述烷基优选C1～C4的直链烷基；优选还原剂为硼氢化钠。根据本专利技术的方法，该反应的总体质量收率可达90％以上。另一方面，本专利技术还提供了一种表阿霉素的制备方法，所述方法包括化合物3经由脱保护反应生成N-三氟乙酰基表阿霉素，继而转变为表阿霉素的步骤。其中，上述脱保护反应可在脱保护剂的存在下，在DCM或乙腈等非质子溶剂中进行，将化合物3的14位羟基保护基(CH3)3CSi(CH3)2-脱除，获得N-三氟乙酰基表阿霉素。其中，所述脱保护剂选自四丁基氟化铵、氢氟酸或者氟化钾，优选四丁基氟化铵。优选的，所述脱保护反应以DCM为溶剂。优选的，所述脱保护反应在室温下进行。N-三氟乙酰基表阿霉素转变为表阿霉素的方法，可采用先保护14-OH、再依次脱去三氟乙酰基和14-OH保护基的方法，如US5874550所述；亦可采用一步水解的方法制得表阿霉素。水解法中，水解反应在pH为10～13的碱水溶液中进行，优选水解反应温度为-10℃～40℃，更优选0℃～20℃，从而将N-三氟乙酰基表阿霉素水解获得表阿霉素。任选地，该方法还进一步包括使用本领域公知的方式使水解获得的表阿霉素成盐的步骤，所述盐优选为盐酸盐。在优选的方案中，所述制备表阿霉素的方法还包括由化合物2制备化合物3的步骤，该步骤包括使化合物2在还原剂的存在下还原。其中，所述还原剂为碱金属的硼氢化物或其衍生物，可由通式MHBL3表示，其中M选自Li、Na或K；L选自H、AlkO、AlkCOO或ArCOO，其中Alk为C1～C4的直链烷基，优选Me、Et或正丙基n-Pr；Ar为苯基或烷基取代的苯基，所述烷基优选C1～C4的直链烷基；优选还原剂为硼氢化钠；反应温度为-70℃～0℃，优选-70℃～-40℃，更优选-70℃～-65℃。优选的，该步骤产物不经纯化而直接用于后续反应。在进一步优选的方案中，所述制备方法还包括由化合物1氧化制备化合物2的步骤，该步骤包括在非质子溶剂中，用被酰化剂活化的DMSO(二甲基亚砜)活化，并用1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)处理所述化合物1，从而获得化合物2。所述氧化反应的温度为-80℃～-20℃，优选为-70℃～-40℃，更优选-65℃～-60℃；所述酰化剂优选为TFAI(三氟乙酰基咪唑)、三氟醋酐或SOCl2；所述非质子溶剂包括但不限于：DMAA(N，N-二甲基丙烯酰胺)、DMAP(4-二甲氨基吡啶)、HMPA(六甲基磷酰三胺)、卤代烃(如DCM、氯仿等)和芳本文档来自技高网...

【技术保护点】
PCT国内申请，权利要求书已公开。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种表阿霉素的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤:(iv)使以下化合物3与脱保护剂反应，脱去该化合物的14位羟基保护基(CH3)3CSi(CH3)2-，获得N-三氟乙酰基表阿霉素，然后再将N-三氟乙酰基表阿霉素转化为表阿霉素。2.如权利要求1所述的表阿霉素的制备方法，其特征在于，在所述步骤(iv)中所述脱保护剂选自四丁基氟化铵、氢氟酸或者氟化钾；所述脱保护反应的溶剂为二氯甲烷或乙腈。3.如权利要求1所述的表阿霉素的制备方法，其特征在于，在所述步骤(iv)中所述脱保护剂为四丁基氟化铵。4.如权利要求1所述的表阿霉素的制备方法，其特征在于，所述方法进一步包括以下步骤：(iii)在还原剂的存在下还原以下化合物2，制得所述化合物3；其中，所述还原剂为碱金属的硼氢化物或其衍生物，通式为MHBL3，其中M＝Li、Na、K；L＝H﹑AlkO、AlkCOO、ArCOO，其中Alk为C1～C4的直链烷基；Ar为苯基或烷基取代的苯基。5.如权利要求4所述的表阿霉素的制备方法，其特征在于，在所述步骤(iii)中，所述Alk为Me、Et或n-Pr，所述烷基取代的苯基选自C1-C4的直链烷基取代的苯基，所述还原剂为硼氢化钠。6.如权利要求4所述的表阿霉素的制备方法，其特征在于，所述方法进一步包括以下步骤：(ii)使以下化合物1在非质子溶剂中与被酰化剂活化的二甲亚砜反应，再用1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯处理，从而制得化合物2；其中，所述酰化剂选自三氟乙酰基咪唑、三氟乙酸酐或SOCl2。7.如权利要求6所述的表阿霉素的制备方法，其特征在于，所述步骤(ii)的反应温度控制在-80℃～-20℃。8.如权利要求6所述的表阿霉素的制备方法，其特征在于，所述步骤(ii)的反应温度控制在-70℃～-40℃。9.如权利要求6所述的表阿霉素的制备方法，其特征在于，所述方法进一步包括以下步骤：(i)使用叔丁基二甲基氯硅烷作为保护剂，与N-三氟乙酰基阿霉素进行反应，制得14位羟基被保护的所述化合物1。10.如权利要求9所述的表阿霉素的制备方法，其特征在于，所述步骤(i)的反应在缚酸剂的存在下进行，其中，缚酸剂选自咪唑、吡啶或4-二甲氨基吡啶；所述步骤(i)的反应温度为0～50℃；所述步骤(i)的反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或乙腈。11.如权利要求9所述的表阿霉素的制备方法，其特征在于，所述步骤(i)的反应温度为20～30℃。12.如权利要求1-11任一项所述的表阿霉素的制备方法，其特征在于，所述步骤(iv)中N-三氟乙酰基表阿霉素...

【专利技术属性】
技术研发人员：严伟，童万增，王建平，杨伟强，钱宏冠，
申请(专利权)人：浙江海正药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33