一种阿哌沙班中间体的合成方法，合成步骤为：（1）将起始反应物2和3溶于有机溶剂中，在碱性试剂的作用下，发生3+2环加成反应，生成中间体4，中间体4经水洗、酸解；（2）分液，有机相经水洗、盐洗、干燥、浓缩后，加入甲基叔丁基醚，有固体析出，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，干燥，即得到式1所示的阿哌沙班中间体。本方法操作简单，采用一锅法合成阿哌沙班中间体1，操作简单，无苛刻的反应条件，连续反应，优化了后处理操作环节，减少了三废，有效降低了成本，且本发明专利技术收率高，中间体稳定，能有效地提高产品纯度；设备要求低，适合工业生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药中间体的合成领域，尤其是涉及一种阿哌沙班中间体的合成方 法。
技术介绍
阿哌沙班是第三个批准上市的口服Xa因子直接抑制剂，由辉瑞公司和百时美施 贵宝公司联合开发，用于择期髋关节或膝关节置换手术的成年患者，以预防静脉血栓形成。 由于该药物安全性好、药物相互作用的可能性小及其多种消除方式，有望用于患有肝病或 肾脏功能损伤的特殊人群。 目前，国际文献所公开的阿哌沙班的制备方法仅限于文献报道：1、W02003049681 ; 2、TO2010030983;3、CN101967145 ;4、US20060069258. 目前有文献报道的化合物I的合成方法是，化合物4经过酸脱除吗啉环得到5,中间体 5再溶于有机溶剂中，加入碱水解，然后再加入酸游离出来。该方法操作繁琐，并且反复使用 酸、碱试剂处理反应，增加了废液的产生，增加了生产成本，同时对环境也造成了很大压力。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供。 基于上述目的，本专利技术采取了如下技术方案： ，所述阿哌沙班中间体为化合物1，化合物1的合成路 线如下：合成步骤为： (1) 将起始反应物2和3溶于二氯甲烷、四氢呋喃或1，4-二氧六环中，在碱性试剂的作 用下，发生3+2环加成反应，生成中间体4,中间体4经后处理获得式1所示的阿哌沙班中间 体； (2) 当反应溶剂为二氯甲烷时，后处理为：分液，有机相经水洗、盐洗、干燥、浓缩后，加 入甲基叔丁基醚，有固体析出，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，干燥，即得到式1所示的阿 哌沙班中间体；当反应溶剂为四氢呋喃或1，4-二氧六环时，后处理为：在搅拌下，向反应 液中加入水，有大量固体析出，滤出固体，滤饼先水洗，然后将滤饼在甲基叔丁基醚打浆，过 滤，干燥，即得到式1所示的阿哌沙班中间体。 进一步地，步骤（1)中，所述的碱性试剂为三乙胺，N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗 啉，所述的3+2环加成反应温度为40~70°C，反应时间为2~6h。 步骤（1)中，酸解所用酸为盐酸，浓度为lmol/L-6 mol/L，反应温度为20-60°C，反 应时间为3-12h。 本专利所专利技术的，式1所示的中间体，经过一步 氨解反应即可得到阿哌沙班6。 本方法操作简单，采用一锅法合成阿哌沙班中间体1，操作简单，无苛刻的反应条 件，连续反应，优化了后处理操作环节，减少了三废，有效降低了成本，且本专利技术收率高，中 间体稳定，能有效地提高产品纯度；设备要求低，适合工业生产。【附图说明】 图1是实施例1制得的化合物1的1HNMR图谱。【具体实施方式】 以下结合具体实施例对本专利技术的技术方案作进一步详细说明，但本专利技术的保护范 围并不局限于此。 实施例1 一种阿哌沙班中间体(即化合物1)的合成方法， 化合物1的合成路线如下：合成步骤为： (1) 化合物 2 (5. Og, 14. 6mmol)、化合物 3 (3. 8g, 14. 6mmol)和三乙胺（3. Og, 29. 3mmol) 溶于50mL二氯甲烷中，加热到40°C，搅拌反应6小时，TLC监测，显示反应结束，降至室温， 反应液分别用150mL水洗涤三次，直接进行下一步反应； (2) 将IOOmL 2M盐酸缓慢加入到上述反应液中，控制温度为25-30°C，搅拌反应2小时， TLC显示反应结束，然后升温到45°C，继续搅拌反应4小时，TLC显示反应结束，停止反应； (3) 后处理：分液，有机相分别用150mL水洗两次，再用150mL饱和食盐水洗一次，无水 硫酸钠干燥，减压浓缩到15mL，然后搅拌下缓慢倒入IOOmL甲基叔丁基醚中，有棕黄色固体 析出，过滤，滤饼用30毫升甲基叔丁醚洗涤三次，在真空干燥箱60°C干燥，得到6. Sg中间体 1，收率 87%。化合物 1 的1HNMR 图谱见图1，庄匪1?(5001抱，(16-〇150)5:13.17〇^，1!1)，7· 49 (q, 2H), 7. 35 (q, 2H), 7. 28 (q, 2H), 7. 01 (q, 2H), 4. 08 (t, 2H), 3. 60 (s, 3H), 3. 57 (t, 3H), 3. 18 (t, 2H), 2. 39 (t, 2H), I. 83 (m, 4H). 实施例2 一种阿哌沙班中间体(即化合物I)的合成方法， 化合物1的合成路线如下：合成步骤为： (1) 化合物 2 (10.0g，29.3mmol)、化合物 2 (7.5g，29.34mmol)和三乙胺 (5. 9g，58. 6mmol)溶于50mL四氢呋喃中，加热到60°C，搅拌反应2小时，TLC显示反应结束， 降至室温，用50毫升水洗涤反应一次，未经进一步处理直接进行下一步反应； (2) 把10〇11^41盐酸缓慢加入到上述反应液中，控制温度在25-30°(：，搅拌反应6小时， TLC显示反应结束； (3) 后处理，在搅拌下，向反应液中加入200mL水，有大量固体析出，滤出固体，滤饼用 300mL水洗两次，然后将滤饼在IOOmL甲基叔丁基醚打浆，过滤，在真空干燥箱60°C干燥，得 至Ij 14. 2g中间体1，收率92%。 实施例3 一种阿哌沙班中间体(即化合物1)的合成方法， 化合物1的合成路线如下：合成步骤为： (1) 化合物 2 (8. Og, 23. 4mmol )、化合物 3 (6. Og, 23. 4mmol)和三乙胺（4. 7g, 46. 8mmol) 溶于50mLl, 4-二氧六环中，加热到70°C，搅拌反应2小时，TLC显示反应结束，降至室温，未 经进一步处理直接进行下一步反应； (2) 把100 mL 6M盐酸缓慢加入到上述反应液中，控制温度在35-40°C，搅拌反应6小 时，TLC显示反应结束； (3) 后处理，在搅拌下，向反应液中加入200 mL水，有大量固体析出，滤出固体，滤饼用 300 mL水洗两次，然后将滤饼在IOOmL甲基叔丁基醚打浆，过滤，在真空干燥箱60°C干燥， 得到11. 2g中间体1，收率89%。【主权项】1. ，其特征在于，所述阿哌沙班中间体为化合物1，化 合物1的合成路线如下：合成步骤为： (1) 将起始反应物2和3溶于二氯甲烷、四氢呋喃或1，4-二氧六环中，在碱性试剂的作 用下，发生3+2环加成反应，生成中间体4,中间体4经后处理获得式1所示的阿哌沙班中间 体； (2) 当反应溶剂为二氯甲烷时，后处理为：分液，有机相经水洗、盐洗、干燥、浓缩后，加 入甲基叔丁基醚，有固体析出，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，干燥，即得到式1所示的阿 哌沙班中间体；当反应溶剂为四氢呋喃或1，4-二氧六环时，后处理为：在搅拌下，向反应 液中加入水，有大量固体析出，滤出固体，滤饼先水洗，然后将滤饼在甲基叔丁基醚打浆，过 滤，干燥，即得到式1所示的阿哌沙班中间体。2. 根据权利要求1所述的阿哌沙班中间体的合成方法，其特征在于，步骤（1)中，所述 的碱性试剂为三乙胺，N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉，所述的3+2环加成反应温度为 40~70°C，反应时间为2~6h。3. 根据权利要求1所述的阿哌沙班中间体的合成方法，其特征在于，步骤（1)中，酸解 所用酸为盐酸，浓度为lmol/L-6mol/L，反应温度为本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种阿哌沙班中间体的合成方法，其特征在于，所述阿哌沙班中间体为化合物1，化合物1的合成路线如下：合成步骤为：（1）将起始反应物2和3溶于二氯甲烷、四氢呋喃或1,4‑二氧六环中，在碱性试剂的作用下，发生3+2环加成反应，生成中间体4，中间体4经后处理获得式1所示的阿哌沙班中间体；（2）当反应溶剂为二氯甲烷时，后处理为：分液，有机相经水洗、盐洗、干燥、浓缩后，加入甲基叔丁基醚，有固体析出，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，干燥，即得到式1所示的阿哌沙班中间体；当反应溶剂为四氢呋喃或1,4‑二氧六环时，后处理为：在搅拌下，向反应液中加入水，有大量固体析出，滤出固体，滤饼先水洗，然后将滤饼在甲基叔丁基醚打浆，过滤，干燥，即得到式1所示的阿哌沙班中间体。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：刘志康，于梅艳，王庆鹏，
申请(专利权)人：乐普药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：河南;41
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