作为成像剂的2‑苯基咪唑并[1,2‑A]嘧啶制造技术

本发明专利技术涉及通式(I)的化合物，其中R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为成像剂的2-苯基咪唑并[1,2-A]嘧啶本专利技术涉及通式I的化合物，其中R1是苯基，所述苯基任选地被一个或两个选自以下的取代基取代：3H，卤素，低级烷基，二-甲基-氨基，NHC(O)-低级烷基，C(O)O-低级烷基，低级烷氧基，OC(3H)3，O11CH3，OCH2CH218F，被卤素取代的低级烷氧基，羟基，被羟基取代的低级烷基，S-低级烷基，或被杂环基取代；或是苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基，2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基，二氢吲哚-2-酮，或是杂芳基，所述杂芳基选自由以下组成的组：噻吩基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吡嗪基或苯并噻唑基；R2是氢，低级烷基或被卤素取代的低级烷基；R3是低级烷基，C(3H)3，11CH3，被卤素取代的低级烷基，被卤素取代的-(CH2)2-O-低级烷基，或环烷基；或R2和R3与它们连接的N-原子一起形成环，所述环含有–CH2CH2CHRCH2CH2-，–CH2CH2CH2CH2-，–CH2CH2CH2-，-CH2CH2-NR-CH2CH2-，-CH2CH2-O-CH2CH2-，–CH2CH2CHRCH2-，–CH2CHRCH2-或R是氢，卤素，被卤素取代的低级烷基，或低级烷氧基；或涉及其药用酸加成盐，涉及其外消旋混合物或涉及其相应对映异构体和/或旋光异构体。类似的化合物例如在WO2011/117264中作为磷酸二酯酶10A(PDE10A)的调节剂描述，用于治疗中枢神经系统疾病并且在WO2010/068453和WO2010/068452中作为脂肪酸酰胺水解酶的调节剂描述。2-芳基-3-(杂芳基)-咪唑并(1,2-a)嘧啶在WO0134605中描述，用于治疗炎性细胞因子减少缓解的病状。已经表明，本化合物可以用于结合和成像(imaging)tau聚集体和相关β-折叠聚集体，除了其他以外包括β-淀粉样蛋白聚集体或α-突触核蛋白聚集体，尤其用于结合和成像阿尔茨海默病患者中的tau聚集体。阿尔茨海默病(AD)是进行性神经退行性疾病，其特征是认知下降,不可逆记忆丧失,定向障碍和语言病损(Arch.Neurol.1985,42(11),1097-1105)。尸检AD脑切片显示大量的由β淀粉样蛋白(Aβ)肽组成的老年斑(SPs),和很多神经元纤维缠结(NFTs)，所述神经元纤维缠结由高度磷酸化的tau蛋白的丝状物形成。Tau属于微管相关蛋白家族并主要表达在神经元中，在那里它在微管蛋白单体组装为微管以构成作为轴突传输轨道的神经元微管网络中发挥重要作用(BrainRes.Rev.2000,33(1),95-130)。Tau从位于染色体17上的单个基因翻译并且表达由选择性剪接机制在发育上调节，在成人大脑中产生六种不同同种型，其可以由其结合结构域的数量区分。导致tau高度磷酸化,错误折叠和聚集的根本机制尚未很好理解,但tau聚集体的沉积在细胞内水平以及在脑局部解剖水平上都遵循模式化的时空路径(stereotypedspatiotemporalpathway)。近来，导致帕金森病人额颞叶痴呆(FTD)的tau基因突变与染色体17关联的发现加强了归因于tau的在神经退行性疾病的发病机制中的突出作用并强调了在不同神经元群体中表达的不同组的tau同种型可能导致不同病理的事实(Biochim.Biophys.Acta2005,1739(2)240-250)。特征为病理性tau积累的神经退行性疾病被称为‘tau蛋白病(tauopathies)’(Ann.Rev.Neurosci.2001,24,1121-1159)。除了AD和FTD以外,其它tau蛋白病包括进行性核上麻痹(progressivesupranuclearpalsy)(PSP),显性缠结痴呆(tangle-predominantdementia),皮克病(Pick’sdisease),额颞叶退化(frontotemporallobardegeneration)(FTLD),唐氏综合征(Down’ssyndrome)等。已经在新皮层区域的渐进性参与和增加的痴呆严重度之间建立了直接关联,揭示病理性的tau聚集体比如NFTs是神经变性过程的可靠标志物。AD中NFT参与的程度通过Braak阶段定义(ActaNeuropathol.1991,82,239-259)。当NFT参与主要局限于脑的横嗅区域(transentorhinalregion)时，定义为Braak阶段I和II,当涉及边缘区域比如海马时，诊断为阶段III和IV,并且当发现广泛的新皮层参与时，为阶段V和VI。目前,tau聚集体的检测仅通过活检或尸检材料的组织学分析是可能的。tau病理的体内成像将提供对人脑中tau聚集体沉积的新的深入理解并且允许非侵入性检查tau病理程度,定量tau沉积随时间的改变,评估其与认知的关联和分析抗tau治疗的效力。用于在活体脑中检测tau聚集体的可能的配体必须跨过血脑屏障并且具有对tau聚集体的高亲和力和特异性。为此,成功的神经影像放射性示踪剂必须具有适当的亲油性(logD1-3)和低分子量(<450),显示从血中的快速清除和低的非特异结合。本申请的目的是找到一种成像工具，所述成像工具将通过鉴定脑中有过量tau聚集体的、可以可能发展为阿尔茨海默病的潜在患者而提高诊断。其也将可用于监测疾病的进展。当抗-tau聚集体药物变得可获得时,将脑中的tau缠结成像可以提供用于监测治疗的重要工具。本专利技术的另一个目的是将tau聚集体沉积物成像的方法,所述方法包括-向哺乳动物引入可检测量的组合物-允许足够时间用于式I的化合物与tau-聚集体沉积物缔合(associated),和-检测与一个以上tau-聚集体沉积物缔合的化合物。本专利技术的另一个目的是一种药物组合物,所述药物组合物含有式I的化合物和药学可接受载体,所述药物组合物可以用于鉴定潜在患者。不论所讨论的术语是否单独或组合出现，以下用于本说明书的一般术语的定义都适用。如本文使用的,术语"低级烷基"表示饱和的,即脂肪烃基团，其包括具有1–7个碳原子的直链或支链碳链。“烷基”的实例是甲基,乙基,正丙基,和异丙基。术语“环烷基”表示含有3至6个碳原子的非芳族烃环。术语“烷氧基”表示基团-O-R’，其中R’是如上文定义的低级烷基。术语“卤素”表示氯,溴,氟或碘。术语“被卤素取代的低级烷基”表示如上文定义的烷基基团,其中至少一个氢原子由卤素原子替代。术语“被卤素取代的低级烷氧基”表示如上文定义的烷氧基基团,其中至少一个氢原子由卤素原子替代。术语“杂环基”表示含有选自N，O或S的1–3个杂原子的不饱和环，例如吗啉基，哌嗪基，哌啶基或吡咯烷基。3H表示氚原子。术语"药学可接受的盐"或“药学可接受的酸加成盐”包括无机和有机酸,比如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等的盐。已经发现，式I的化合物可以用于结合和成像tau聚集体和相关的b-折叠聚集体，尤其包括β-淀粉样蛋白聚集体或α-突触核蛋白聚集体。本专利技术的一个目的是下式化合物，其中R1是苯基，所述苯基任选地被一个或两个选自以下的取代基取代：3H，卤素，低级烷基，二-甲基-氨基，NHC(本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化合物，其中R1是苯基，所述苯基任选地被一个或两个选自以下的取代基取代：3H，卤素，低级烷基，二‑甲基‑氨基，NHC(O)‑低级烷基，C(O)O‑低级烷基，低级烷氧基，OC(3H)3，O11CH3，OCH2CH218F，被卤素取代的低级烷氧基，羟基，被羟基取代的低级烷基，S‑低级烷基，或被杂环基取代；或是苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯‑5‑基，2,3‑二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯‑6‑基，二氢吲哚‑2‑酮，或是杂芳基，所述杂芳基选自由以下组成的组：噻吩基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吡嗪基，或苯并噻唑基；R2是氢，低级烷基或被卤素取代的低级烷基；R3是低级烷基，C(3H)3，11CH3，被卤素取代的低级烷基，被卤素取代的‑(CH2)2‑O‑低级烷基，或环烷基；或R2和R3与它们连接的N‑原子一起形成环，所述环包含–CH2CH2CHRCH2CH2‑，–CH2CH2CH2CH2‑，–CH2CH2CH2‑，‑CH2CH2‑NR‑CH2CH2‑，‑CH2CH2‑O‑CH2CH2‑，–CH2CH2CHRCH2‑，–CH2CHRCH2‑或R是氢，卤素，被卤素取代的低级烷基，或低级烷氧基；或其药用酸加成盐，外消旋混合物或它相应的对映异构体和/或旋光异构体。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.05.23 EP 13168830.11.式I的化合物，其中R1是苯基，所述苯基任选地被一个或两个选自以下的取代基取代：3H，卤素，C1-7烷基，二-甲基-氨基，NHC(O)-C1-7烷基，C(O)O-C1-7烷基，C1-7烷氧基，OC(3H)3，O11CH3，OCH2CH218F，被卤素取代的C1-7烷氧基，羟基，被羟基取代的C1-7烷基，S-C1-7烷基，或被杂环基取代；或是苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基，2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基，二氢吲哚-2-酮，或是杂芳基，所述杂芳基选自由以下组成的组：噻吩基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吡嗪基，或苯并噻唑基；R2是氢，C1-7烷基或被卤素取代的C1-7烷基；R3是C1-7烷基，C(3H)3，11CH3，被卤素取代的C1-7烷基，被卤素取代的-(CH2)2-O-C1-7烷基，或环烷基；或R2和R3与它们连接的N-原子一起形成环，所述环包含-CH2CH2CHRCH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2CH2-NR-CH2CH2-，-CH2CH2-O-CH2CH2-，-CH2CH2CHRCH2-，-CH2CHRCH2-或R是氢，卤素，被卤素取代的C1-7烷基，或C1-7烷氧基；其中“杂环基”表示含有选自N，O或S的1-3个杂原子的不饱和环，“环烷基”表示含有3至6个碳原子的非芳族烃环，或其药用酸加成盐，外消旋混合物或它相应的对映异构体和/或旋光异构体。2.根据权利要求1的化合物，其由式I-1表示：其中R1是苯基，所述苯基任选地被一个或两个选自以下的取代基取代：3H，卤素，C1-7烷基，二-甲基-氨基，NHC(O)-C1-7烷基，C(O)O-C1-7烷基，C1-7烷氧基，OC(3H)3，O11CH3，OCH2CH218F，被卤素取代的C1-7烷氧基，羟基，被羟基取代的C1-7烷基，S-C1-7烷基，或被杂环基取代；R2是氢，C1-7烷基或被卤素取代的C1-7烷基；R3是C1-7烷基，C(3H)3，11CH3，被卤素取代的C1-7烷基，被卤素取代的-(CH2)2-O-C1-7烷基，或环烷基；或R2和R3与它们连接的N-原子一起形成环，所述环含有-CH2CH2CHRCH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2CH2-NR-CH2CH2-，-CH2CH2-O-CH2CH2-，-CH2CH2CHRCH2-，-CH2CHRCH2-或R是氢，卤素，被卤素取代的C1-7烷基，或C1-7烷氧基；或其药用酸加成盐，外消旋混合物或它相应的对映异构体和/或旋光异构体。3.根据权利要求1或2任一项的化合物，其中所述化合物是N-甲基-2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺7-(4-氟哌啶-1-基)-2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶7-(4-氟哌啶-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶2-(4-氯苯基)-7-(4-氟哌啶-1-基)咪唑并[1，2-a]嘧啶7-(4-氟哌啶-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶2-(4-氟苯基)-7-(4-氟哌啶-1-基)咪唑并[1，2-a]嘧啶4-[4-[7-(4-氟哌啶-1-基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基]苯基]吗啉7-(4-氟哌啶-1-基)-2-(3-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶7-(4-氟哌啶-1-基)-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶2-(2-氟苯基)-7-(4-氟哌啶-1-基)咪唑并[1，2-a]嘧啶3-[7-(4-氟哌啶-1-基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基]苯酚7-(4-氟哌啶-1-基)-2-(4-吡咯烷-1-基苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶7-(4-氟哌啶-1-基)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]咪唑并[1，2-a]嘧啶2-[3-(氟甲氧基)苯基]-7-吡咯烷-1-基咪唑并[1，2-a]嘧啶2-[3-(2-氟乙氧基)苯基]-7-吡咯烷-1-基咪唑并[1，2-a]嘧啶N，N-二甲基-2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺7-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶7-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]-2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶N-(2-氟乙基)-N-甲基-2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺N-(2-氟乙基)-2-(3-甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺N-(2-氟乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺7-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]-2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶4-[2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]吗啉4-[2-(3-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]吗啉4-[2-(3，4-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]吗啉4-(7-吡咯烷-1-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)苯酚2-[4-(2-氟乙氧基)苯基]-7-吡咯烷-1-基咪唑并[1，2-a]嘧啶2-[4-(氟甲氧基)苯基]-7-吡咯烷-1-基咪唑并[1，2-a]嘧啶7-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶7-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶7-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶7-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶2-(3-甲氧基苯基)-N，N-二甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺2-(4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺N，N-二甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺N，N-二甲基-2-(3-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺4-[2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]吗啉4-[2-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]吗啉2-(4-甲氧基苯基)-7-吡咯烷-1-基咪唑并[1，2-a]嘧啶2-(4-甲基苯基)-7-吡咯烷-1-基咪唑并[1，2-a]嘧啶N，N-二甲基-2-(4-吗啉-4-基苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺2-[4-(二甲基氨基)苯基]-N，N-二甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺2-(3-甲氧基苯基)-7-吡咯烷-1-基咪唑并[1，2-a]嘧啶2-(3-甲基苯基)-7-吡咯烷-1-基咪唑并[1，2-a]嘧啶2-(4-甲氧基苯基)-7-哌啶-1-基咪唑并[1，2-a]嘧啶2-(3-甲氧基苯基)-7-哌啶-1-基咪唑并[1，2-a]嘧啶2-(4-甲基苯基)-7-哌啶-1-基咪唑并[1，2-a]嘧啶2-(3-甲基苯基)-7-哌啶-1-基咪唑并[1，2-a]嘧啶2-(3，4-二甲氧基苯基)-7-哌啶-1-基咪唑并[1，2-a]嘧啶7-[4-(2-氟乙基)哌啶-1-基]-2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶7-[4-(2-氟乙基)哌啶-1-基]-2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶7-[4-(2-氟乙基)哌啶-1-基]-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶7-[4-(2-氟乙基)哌啶-1-基]-2-(3-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶7-[4-(2-氟乙基)哌啶-1-基]-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶4-[4-[7-[4-(2-氟乙基)哌啶-1-基]咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基]苯基]吗啉N-甲基-2-(3-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺N-[2-(2-氟乙氧基)乙基]-2-(4-甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺7-(2-氮杂螺[33]庚-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶N-乙基-2-(4-甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺N，N-二乙基-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺N-[2-(2-氟乙氧基)乙基]-N-甲基-2-(3-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺7-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶7-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶7-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶7-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-(3-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶N，N-二甲基-4-(7-吗啉-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)苯胺N-环丙基-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺N-异丙基-2-(4-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺2-(4-甲氧基苯基)-N-(2，2，2-三氟乙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺4-[7-(氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基]苯酚7-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶N-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺2-(4-甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗卡·戈比，亨纳·努斯特，马蒂亚斯·克尔纳，迪特尔·穆里，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH