本发明专利技术公开了一种多酚类化合物的应用。本发明专利技术公开的如式I所示的多酚类化合物可用于制备mTOR抑制剂，尤其是mTORC1抑制剂。本发明专利技术公开的多酚类化合物在制备预防和/或治疗癌症、代谢紊乱综合症、神经退行性疾病或炎症药物中的应用。所述的疾病包括本领域通过抑制mTORC1的酶的催化活性来预防和/或治疗的疾病，优选癌症、代谢紊乱综合症、神经退行性疾病或炎症。本发明专利技术的多酚类化合物能够有效抑制mTOR的酶的催化活性，对癌症、代谢紊乱综合症、神经退行性疾病或炎症表现出很好的疗效。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种多酪类化合物的应用。
技术介绍
哺乳动物雷帕霉素祀蛋白（mTOR)是一种非典型高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白 激酶，又被称为FK506结合蛋白12(FKBP12)-雷帕霉素复合物的结合蛋白（FRAP)，或者雷 帕霉素和FKBP12的祀标蛋白（RAFT),属于磯酸肌醇激酶相关蛋白激酶家族（Phosphatidy linositolS-kinase(PI3K)-likekinase(PIKK)superfamilyofkinases)。在细胞内，主 要通过形成哺乳动物雷帕霉素祀蛋白复合物l(mTORCl)和哺乳动物雷帕霉素祀蛋白复合 物2(mT0RC2)两种功能不同的蛋白复合物，发挥其生理活性。mTORCl包含mTOR,Raptor, Deptor,PRAS40 和血ST8,而mT0RC2 包含mTOR,Riptor,Deptor,Protor,mSinl和血ST8。 mTORCl的主要功能是调节蛋白质的合成和细胞周期进程，mT0RC2则在肌动蛋白细胞骨架 组织和细胞存活方面发挥重要作用。 mTOR是PI3K/Akt/mT0R信号通路的一个效应分子，它作为细胞内重要的生长和代 谢调节中枢，参与细胞分化与存活、蛋白质合成、细胞调亡、细胞自吞瞻等重要的细胞生理 过程。mTOR信号通路调控异常与肿瘤发生密切相关，通过抑制mTOR通路可W有效阻断各种 生长因子异常信号的转导，从而抑制癌症的发生、发展，mTOR已成为治疗癌症的重要祀标， 因此，对其抑制剂的筛选显得尤为重要。 mTOR的抑制剂主要有两类，一类是别构抑制剂，主要是雷帕霉素及其结构类似物， 通过与FKBP12形成复合物，再祀向结合到mTOR的非磯酸化催化位点域而抑制其激酶活性 和mTOR复合物的形成，将肿瘤细胞阻滞在G1期，从而抑制肿瘤细胞生长并阻滞其细胞增殖 甚至促使细胞调亡。另一类是ATP竞争型的小分子抑制剂，属于小分子ATP类似物，可W 与ATP竞争结合mTOR的激酶结构域，从而抑制mTOR的激酶活性W及自身磯酸化，同时抑制 mTORCl和mT0RC2 的活性。 据 "Zhang,Y.J.DrugDiscovToday2011, 325-331 和Benjamin,D.化tRevDrug Discov2011，868-880"报道，mTOR抑制剂的骨架结构为大环内醋类化合物和/或含氮杂环 化合物。其中，大环内醋类化合物属于别构抑制剂，主要是雷帕霉素及其结构类似物，虽然 送类化合物作为药物已成功应用于肿瘤的治疗，但是抗瘤谱窄，仅被用来治疗淋己癌、肾癌 和子宫内膜癌等某些癌症，同时，该类抑制剂也会激活mTOR依赖的存活通路从而导致治疗 效果不好，在临床上已表现出了抗药性。而ATP竞争型的小分子抑制剂主要是含氮杂环化 合物，但是部分含氮杂环化合物的ATP竞争型抑制剂特异性较低，容易对正常细胞产生细 胞毒性；而且在临床实验中，细胞活性弱，血药浓度低。综上所述，发现新的mTOR抑制剂受 到学术界和制药界的广泛关注。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有的已用于肿瘤治疗的mTOR的抑制剂 抗瘤谱窄，具有耐药性；特异性较低，容易对正常细胞产生细胞毒性；在临床实验中，细胞 活性弱，血药浓度低等缺陷，而提供了一种多酪类化合物的应用。本专利技术的多酪类化合物可 用于制备mTOR抑制剂，尤其是mTORCl抑制剂。本专利技术的多酪类化合物还可用于制备预防和 /或治疗癌症、代谢奈乱综合症、神经退行性疾病或炎症的药物。本专利技术的多酪类化合物能 够有效抑制mTOR的酶的催化活性，其最小抑制浓度为纳摩尔级，对癌症、代谢奈乱综合症、 神经退行性疾病或炎症表现出很好的疗效。 本专利技术提供了一种如式I所示的多酪类化合物、其立体异构体、互变异构体、水合 物或药学上可接受的盐在制备mTOR抑制剂中的应用；[000引其中，Ri、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Ri°、Rii、护、R"、RM和Ris各自独立地为氨、因 素（优选氣、氯、漠或贿）、取代或未取代的。~C2。的烷基、取代或未取代的C3~C2。的环 烷基、取代或未取代的C2~C2。的帰基、取代或未取代的C3~C2。的环帰基、取代或未取代的 C2~C2。的快基、取代或未取代的Cg~C2。的芳基、取代或未取代的C2~C2。的杂芳基、取代或 未取代的C2~C2。的杂环基、-氯基、硝基 或R16和R"各自独立地为氨、取代或未取代的。~C2。的烷基、取代或未取 代的C3~C2。的环烷基、取代或未取代的C2~C2。的帰基、取代或未取代的C3~C2。的环帰 基、取代或未取代的C2~Cw的快基、取代或未取代的Cs~C2。的芳基、取代或未取代的C2~ C2。的杂芳基，或者，取代或未取代的C,~C,。的杂环基； 所述的"取代的Cl~C2。的烷基"、所述的"取代的C3~C2。的环烷基"、所述的"取代 的C2~C2。的帰基"、所述的"取代的C3~C2。的环帰基"、所述的"取代的C2~C2。的快基"、 所述的"取代的Cs~C,。的芳基"、所述的"取代的C,~C,。的杂芳基"，W及所述的"取代的 C2~C2。的杂环基"中所述的"取代"是指被一个或多个下列取代基取代；Cl~C4的烷基（所 述的Cl~C4的烷基较佳地为甲基、己基、正丙基、异丙基、正了基、异了基或叔了基）、Cl~ C4的烷氧基（所述的Cl~C4的烷氧基较佳地为甲氧基、己氧基、正丙氧基、异丙氧基、正了 氧基、异了氧基或叔了氧基）、因素（所述的因素较佳地为氣、氯、漠或贿）、居基或氨基，当 取代基为多个时，所述的取代基相同或不同； " =rrr：.'"表示单键或双键；\表示单键或无；[001引Rl、R2、R3、R4、R5、R6、护、护、r9、Rl0、Rll、r12、r13和rM中至少s个为居基。 所述的"取代或未取代的Cl~Cz。的烷基"较佳地为取代或未取代的Cl~Cl。的焼 基，更佳地为取代或未取代的。~C4的烷基。所述的取代或未取代的Cl~C4的烷基较佳 地为取代或未取代的甲基、取代或未取代的己基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的 异丙基、取代或未取代的正了基、取代或未取代的异了基，或者，取代或未取代的叔了基。 所述的"取代或未取代的C3~C2。的环烷基"较佳地为取代或未取代的C3~。。的 环烷基，更佳地为取代或未取代的C3~Q的环烷基。所述的取代或未取代的C3~Q的环 烷基较佳地为取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环了基、取代或未取代的环戊基，或 者，取代或未取代的环己基。所述的"取代或未取代的C2~C2。的帰基"较佳地为取代或未 取代的C2~。。的帰基，更佳地为取代或未取代的C2~C4的帰基。所述的取代或未取代的 C2~C4的帰基较佳地为取代或未取代的己帰基、取代或未取代的丙帰基、取代或未取代的 帰丙基、取代或未取代的1-了帰、2-了帰，或者，取代或未取代的异了帰。 所述的"取代或未取代的C3~C2。的环帰基"较佳地为取代或未取代的C3~。。的 环帰基，更佳地为取代或未取代的C3~Q的环帰基。所述的取代或未取代的C3~Q的环 帰基较佳地为取代或未取代的环丙帰基、取代或未取代的环了帰基、取代或未取代的环戊 帰基，或者，取代或未取代的环了本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种如式I所示的多酚类化合物、其立体异构体、互变异构体、水合物或药学上可接受的盐在制备哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂中的应用；其中，R2、R3、R6、R7、R11和R12均为羟基，R1、R4、R5、R8、R9、R10、R13和R14均为氢；R15为羧基；表示双键；表示无；或者，R2、R3、R7、R11和R12均为羟基，R1、R4、R5、R8、R9、R10、R13和R14均为氢；R15为羧基；表示单键；表示单键；R6为氧原子；所述的如式I所示的化合物为如下任一化合物；
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：康经武，张艳梅，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。