一种阿加曲班新晶型及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种阿加曲班新晶型及其制备方法，以X射线粉末衍射2θ表示在4.0±0.1、6.9±0.1、7.9±0.1、9.6±0.1、10.1±0.1、13.6±0.1、15.0±0.1、17.1±0.1、19.8±0.1、21.1±0.1、23.6±0.1、29.9±0.1有特征峰。将阿加曲班粗品溶于溶剂异丙醇中，溶液浓度0.09～0.3g/mL，加热至30～50℃，搅拌溶解澄清，向溶液中滴加反溶剂水，然后降温到5～15℃，恒温保持2～4h，晶浆经过滤、洗涤、干燥，得到所述的阿加曲班新晶型晶体。所得产品R和S的比例在中国药典规定的57～67：43～33范围内，具有药理活性。收率为91～94％，HPLC检测纯度为99.9％，产品稳定性好。晶体为棒状，表面光洁且边缘规则，产品无聚结。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药结晶
，具体涉及阿加曲班的一种新晶型及其制备方法。技术背景阿加曲班是由日本三菱(Mitsubishi)化学研究所最早研制合成的抗血栓药，首先被应用于临床治疗周围动脉闭塞性疾病，然后用于治疗急性脑血栓形成，以及心肌梗阻溶栓的辅助治疗，并用于抗凝血酶缺乏患者在进行血透时的抗凝处理。它可以直接可逆的与凝血酶作用，比肝素具有更好的抗凝和抗血栓作用，具有治疗效率高，副反应发生率低等优点。美国食品与药品管理局(FDA)在2000年批准了史克必成(SmithKlineBeecham)和德克萨斯生物技术公司(TexasBiotechnology)的注射用抗血栓小分子药物阿加曲班应用于对需要进行经皮冠脉介入术(PIC)病人的治疗。2003年3月5日美国中风学会滴28届国际中风大会上公布的多中心二期临床试验结果表明，阿加曲班在急性缺血性中风治疗中的疗效显著，安全性高。阿加曲班(Argatroban)，化学名称为(2R,4R)-4-甲基-1-[N-((R,S)-3-甲基-1,2,3,4-四氢-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰基]-2-哌啶羧酸，分子式C23H36N6O5S，分子量为508.63，化学结构式为：目前阿加曲班多以硝基-L-精氨酸为起始原料，与哌啶羧酸酯或者喹啉磺酸氯进行缩合反应得到。因为最后阶段经历了不对称催化加氢，该路线直接得到的为无定形的阿加曲班(易吸水，稳定性差)，需进行进一步的结晶工艺才能得到性质稳定的阿加曲班一水合物，即市售阿加曲班。但是，在整个结晶工艺改进的过程中，需严格按照国家食品药品监督管理标准YBH11142005、《中华人民共和国药典》2010版、药品质量管理规范(2010修订)等法律规范，保证阿加曲班21号位上R和S的比例需要控制在57～67：43～33的范围内。专利CN101560244提出了以乙醇和水混合物作为溶剂重结晶得到阿加曲班晶体，其收率为63％。专利CN101914133A报道了在甲醇和水混合溶剂中得到阿加曲班的一种晶型，其收率为70％，其X-射线衍射图特征峰为7.56,9.28,10.32,11.04,11.96,14.42,15.18,15.88,16.76,17.82,18.66(2θ)等。专利CN1951936A报道了在甲醇、乙醇、异丙醇与水的混合溶剂中得到一种阿加曲班晶型，甲醇、乙醇、异丙醇与水的体积比为1:1～6，阿加曲班与溶剂的比例为1:15～30，经过5-7次重结晶，得到纯度为98％的阿加曲班晶体。专利CN101362746A报道了从甲醇、乙醇和异丙醇中得到了阿加曲班的一种晶型，其X-射线衍射图特征峰为7.0,8.2,9.3,9.9,10.4,11.1,12.0,16.7,18.7,21.5,26.0(2θ)。综上所述，以上阿加曲班晶体制备工艺中，有些使用到了伤害人体健康的甲醇，水用量大，不利于环境保护和人体健康，资源没有得到有效利用和节约；有的工艺重结晶的次数较多，其产品的收率未能有效提高，不利于工业生产应用。
技术实现思路
为了克服现有技术方法制备的阿加曲班晶体工艺复杂，溶剂毒害和溶剂使用量大，重结晶次数多，收率不高等缺陷；本专利技术提供一种阿加曲班的新晶型及其制备方法。本专利技术提供的一种阿加曲班新晶型的晶体，其X-射线粉末衍射图谱见附图1，以衍射角2θ表示在4.0±0.1、6.9±0.1、7.9±0.1、9.6±0.1、10.1±0.1、13.6±0.1、15.0±0.1、17.1±0.1、19.8±0.1、21.1±0.1、23.6±0.1、29.9±0.1度处有特征峰。本专利技术所述的阿加曲班新晶型的R和S的比例在中国药典规定的57～67：43～33范围内，具有药理活性。本专利技术所述的阿加曲班新晶型的差式扫描量热DSC图，见附图2，在172±3℃有特征吸热峰，为晶体的熔点。本专利技术所述的阿加曲班晶型的制备方法，包括下列方法，但不仅限于以下方法：将阿加曲班粗品溶于溶剂异丙醇中，溶液浓度0.09～0.3g/mL，加热至30～50℃，搅拌溶解澄清，向溶液中滴加反溶剂水，然后降温到5～15℃，恒温保持2～4h，晶浆经过滤、洗涤、干燥，得到所述的阿加曲班新晶型晶体。所述的反溶剂水的用量是溶剂异丙醇体积的0.5～2倍。所述的反溶剂水的加入速率是反溶剂体积的1～5％/min。所述的降温速率为0.1～0.5℃/min。所述的干燥条件为温度60～90℃真空干燥，干燥时间为6～8h。本专利技术是将阿加曲班粗品溶解在良溶剂中，然后将溶解液滴加至反溶剂中，通过良溶剂与反溶剂、良溶剂与溶质以及反溶剂与溶质之间相互作用，然后将溶液冷却，使溶液达到饱和，析出晶体。产品成核生长是通过溶析与冷却共同形成的，溶析过程与冷却过程二者缺一不可。结晶成核、生长的推动力是过饱和度(Δc＝c-c*＝浓度-平衡浓度或溶解度)，其由降温或加溶析剂产生。过快的降温速率或溶析剂加入，使过饱和度增长越快，易爆发成核，产品细碎、杂质包藏，晶体纯度差。本专利技术依据其溶解度曲线变化规律，降温速率(0.1～0.5℃/min)，使得过饱和度始终处于均一水平，创造有利于结晶成核、生长的物理化学平稳环境，以保证高过程收率和良好的稳定性。本专利技术方法相比于其他工艺简洁，条件温和，重复性好，溶剂使用量少，收率高，便于进行工业化生产。结晶过程收率为91～94％，产品HPLC检测纯度99.9％。晶体为棒状，表面光洁且边缘规则，产品无聚结，如附图4所示。对所述阿加曲班新晶型的稳定性进行考察，将所述阿加曲班晶型产品均匀分摊在敞口的培养皿中，样品厚度小于5mm，密封置于干燥器内，控制温度在20～100℃，分别于50天、100天取样进行XRD检测，并与第0天的结果进行对照，具体图谱见图3所示，结果显示阿加曲班的新晶型未发生转变。对所述阿加曲班新晶型的稳定性进行考察，将所属的阿加曲班晶型产品分别置于25℃、RH75％；40℃、RH75％及60℃、RH75％的条件下进行加速试验，分别于1，2，3，6个月取样，考察其外观色泽、产品纯度及晶型转化等方面的变化。见下表。由表中的加速试验可知，本专利技术制备的阿加曲班晶体在加速条件下，其外观色泽及晶型均无变化，纯度随时间的增长其变化极其微小。图3和上表均表明本专利技术产品的稳定性好。附图说明图1本专利技术阿加曲班新晶型的X-射线衍射图。图2本专利技术阿加曲班新晶型的差式扫描量热DSC图。图3本专利技术阿加曲班晶型的稳定性试验图谱比较，其中从下到上依此本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿加曲班的晶体，其特征在于以2θ表示的X‑射线粉末衍射图谱在4.0±0.1、6.9±0.1、7.9±0.1、9.6±0.1、10.1±0.1、13.6±0.1、15.0±0.1、17.1±0.1、19.8±0.1、21.1±0.1、23.6±0.1、29.9±0.1度处有特征峰；其DSC图谱在172±3℃有特征吸热峰。

【技术特征摘要】
1.一种阿加曲班的晶体，其特征在于以2θ表示的X-射线粉末衍射图谱在
4.0±0.1、6.9±0.1、7.9±0.1、9.6±0.1、10.1±0.1、13.6±0.1、15.0±0.1、17.1±0.1、
19.8±0.1、21.1±0.1、23.6±0.1、29.9±0.1度处有特征峰；其DSC图谱在172±3℃
有特征吸热峰。
2.如权利要求1所述的阿加曲班晶型的制备方法，其特征是将阿加曲班粗品溶
于溶剂异丙醇中，溶液浓度0.09～0.3g/mL，加热至30～50℃，搅拌溶解澄清，
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【专利技术属性】
技术研发人员：姜磊，龚俊波，杜艳妮，王海洋，张腾，李振方，侯宝红，张士欣，王悦伟，汪洋，
申请(专利权)人：天津市亨必达化学合成物有限公司，天津大学，
类型：发明
国别省市：天津;12