USP33在肿瘤中的应用制造技术

本发明专利技术涉及USP33在肿瘤中的应用，更具体的涉及USP33作为肿瘤预后检测标志物和USP33在肿瘤药物开发中的应用。本发明专利技术提供的数据显示，在多种肿瘤患者中USP33表达量下降与肿瘤预后不良相关；并且USP33蛋白通过调控Slit-Robo信号通路进而抑制肿瘤细胞转移。因此，USP33可以作为肿瘤预后检测标志物,同时USP33还可以应用于肿瘤药物的开发，为肿瘤的检测和治疗提供新的方法和方案。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药
，具体涉及用作肿瘤标志物的USP33及其在制备治疗肺癌药物中的应用。
技术介绍
肺癌是最常见的癌症，每年全球死亡约138万人，同时其5年生存率约为15％。虽然目前有众多的治疗手段，包括手术、放疗、化疗和靶向治疗甚至他们之间组合治疗，但其效果都差强人意。肺癌可以分为小细胞肺癌SCLC和非小细胞肺癌NSCLC。非小细胞肺癌，包括鳞状细胞癌、腺癌、未分化大细胞癌、腺鳞癌和支气管腺体癌；小细胞肺癌，由均匀一致的小细胞构成，典型的呈燕麦样。NSCLC占到约80％的病例。当前的肺癌的治疗主要基于肿瘤形态学和以肿瘤淋巴结转移TNM为基础的分期系统。在肺癌中许多抑癌基因已经被发现，包括TP53，P16，LKB1/STK11，NF1，RASSF1，APC，BRG1，PTEN和RB。各种易感基因最近也已被发现，然而，抑制肺癌的侵袭和转移的内源性机制仍然知之甚少。近期的报道显示，神经元导向分子被认为与肿瘤的侵袭和转移过程相关。Slit基因最初在果蝇中被发现，它的产物是一个分泌蛋白家族，充当神经导向分子的作用。最近的研究表明slit基因参与不同类型的癌症细胞的侵染和转移。Slit蛋白通过与一个单次跨膜蛋白Roundabout(Robo)的结合实现其功能。调控Slit-Robo信号传导作用的蛋白之一是泛素特异性蛋白酶33(USP33)。作为泛素特异性蛋白酶家族的一个成员之一，USP33最初发现作为底物的蛋白结合到VHLE3连接酶。在Slit信号通路调控中线部位连合轴突导向中，USP33被认为是必需的。此外，slit信号在实现其抑制乳腺癌细胞迁移的功能中，USP33也参与其中，这表明USP33可能在癌症侵袭和转移中发挥重要作用。然而，在肺癌中USP33如何调控slit信号传导的机制并不清楚。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是，提供USP33在肺癌中的应用，特别是USP33在制备检测和治疗肿瘤药物中的应用。为解决上述问题，本专利技术第一方面提供的技术方案是:USP33在肿瘤中的应用,USP33作为肿瘤预后检测标志物和USP33在肿瘤药物开发中的应用。优选地，USP33作为肿瘤预后检测标志物，所述肿瘤包括肺癌、乳腺癌、黑色素瘤和急性髓细胞白血病。优选地，USP33在制备肿瘤药物中的应用，所述肿瘤为肺癌。优选地，USP33作为肿瘤治疗靶点。优选地，USP33通过调控slit-Robo信号通路抑制肿瘤细胞转移。本专利技术第二方面提供一种诊断试剂盒，该试剂盒含有检测USP33蛋白物质，所述USP33蛋白序列为SeqNo.1。本专利技术第三方面提供一种试剂盒,该试剂盒含有检测USP33基因的物质，所述USP33基因序列为SeqNo.2。本专利技术第四方面提供一种诊断试剂盒的用途，用于检测肿瘤及肿瘤预后USP33表达。本专利技术第五方面提供一种肿瘤药物组合物，该药物组合物含有:USP33基因和/或其编码的蛋白，以及医学上可接受的药用辅料。优选地，所述肿瘤为肺癌。在这项研究中，专利技术人证明Slit蛋白抑制肺癌细胞的迁移过程需要USP33参与。USP33调节肺癌细胞中Robo受体的水平。这与USP33在神经元和非癌细胞的作用方式有着明显的差别(Yuasa-Kawadaetal.,2009a,b)。此外，USP33在肺癌细胞中扮演肿瘤抑制剂的角色，因为USP33的低表达与肺癌患者的预后较低的生存率呈现很强的相关关系。在肺癌组织中USP33表达显著下降。高USP33表达与预后较好有关。USP33可以提高Robo1稳定性，并且是slit蛋白抑制肿瘤细胞迁移所必须的。这些发现表明，USP33是肺癌发生的一个关键参与者，有希望作为一个新的肺癌预后标志物。本专利技术提供的USP33能够调节肺癌细胞中Robo受体的水平，提高Robo1蛋白稳定性，并且是slit蛋白抑制肿瘤细胞迁移所必须的。因此USP33可以作为治疗肿瘤，特别是肺癌药物的重要组份，联合其它抗癌药物共同用药。此外，USP33还可以作为肺癌预后检测标志物,为肿瘤、特别是肺癌的检测和治疗提供新的方法和方案。附图说明下面结合附图及实施例对本专利技术作进一步描述：图1显示了25组肺癌和非肺癌组织样本中mRNA的表达水平，Y轴为表达量，GAPDH基因做参照，***P<0.001。图2免疫组化染色检测肺癌和对照样本中USP33表达情况。其中，a和c为在正常组织中检测到USP33表达的强阳性信号，b为腺癌中的USP33阳性表达示例，d为鳞状细胞癌USP33阳性表达示例。图3肺癌样本(N＝25)和对照正常组织样本(CTRL)(N＝25)USP33蛋白表达情况的定量分析。该USP33-免疫组化分数的计算方法如下：USP33免疫组化得分＝(阳性肿瘤细胞的百分比)×染色信号强度。在肺癌中USP33蛋白表达量显著低于非肺癌组织(**，P<0.01)。图4从公布的数据库中经分析发现在肺癌患者样本中USP33的表达量下降；其中，图4A为TCGA数据库肺癌样本中USP33基因变异及表达情况。淡蓝色表示纯合性缺失；绿色表示体细胞突变；粉红色表示表达上调；蓝色表示表达下调。这些结果所依赖的计算数据来自癌症CBIO门户网站((http://www.oncomine.org).)图4B为TCGA数据库肺癌样本中USP33氨基酸突变情况。图4C为利用Oncomine(http://www.oncomine.org).分析五组数据库中肺癌患者USP33基因的表达水平。在五组数据库中，肺癌样本与非肿瘤样本相比，USP33的表达量发生明显下降。LUAD：肺腺癌；LuSC：肺鳞状细胞癌，Ctrl：对照。图5为不同组织样本中USP33基因表达变化情况。图6显示了不同癌症数据库中显示低表达USP33基因意味着较短的生存期；具体如下图6A为TCGA肺癌数据库AgilentG4502A_07_3数据，USP33low中n＝91,USP33high中n＝91；P＝0.0436，图6B为TCGA肺癌数据库IlluminaHiSeq_RNASeqV2数据，USP33low中n＝106,USP33high中n＝106；P＝0.0267，图6C为GSE3141肺癌数据库中的数据是通过KM(http://kmplot.com/analysis/)进行分析。USP33low中n＝28,USP33hig本文档来自技高网...

【技术保护点】
USP33在肿瘤中的应用,其特征在于：USP33作为肿瘤预后检测标志物和USP33在肿瘤药物开发中的应用。

【技术特征摘要】
1.USP33在肿瘤中的应用,其特征在于：USP33作为肿瘤预后检测标志物和
USP33在肿瘤药物开发中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：USP33作为肿瘤预后检测标
志物，所述肿瘤包括肺癌、乳腺癌、黑色素瘤和急性髓细胞白血病急性髓细
胞白血病。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：USP33在制备肿瘤药物中的
应用，所述肿瘤为肺癌。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：USP33作为肿瘤治疗靶点。
5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：USP33通过调控slit-Robo<...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴瑛，
申请(专利权)人：苏州顺升桥生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32