一种盐酸苯海索的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种医药技术领域，具体涉及一种治疗帕金森病药物盐酸苯海索的制备方法。本发明专利技术所述的制备方法，包括以下步骤：(1)向反应瓶中先加入四氢呋喃，然后加入镁屑，搅拌下依次向反应瓶中滴加5-10％溴乙烷四氢呋喃溶液；A液，B液；滴加完毕，保温反应，冷却；(2)加入盐酸哌啶苯丙酮，加热，保温反应，蒸馏，蒸馏完毕，冷却；(3)加入盐酸溶液，加完后，加热并保温，然后冷却；(4)混合物过滤，滤饼用水洗涤，干燥得盐酸苯海索。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种医药
，具体涉及一种治疗帕金森病药物盐酸苯海索的制 备方法。
技术介绍
盐酸苯海索（Trihexyphenidyl Hydrochloride),化学名称：1_ 环己基-1-苯 基-3- (1-哌啶基）-丙醇盐酸盐，结构式如下： 盐酸苯海索为中枢抗胆碱抗帕金森病药，用于治疗老年震颤病症，作用在于选择 性阻断纹状体的胆碱能神经通路，而对外周作用较小，从而有利于恢复帕金森病患者脑内 多巴胺和乙酰胆碱的平衡，改善患者的帕金森病症状。 盐酸苯海索作为抗帕金森病常用药物，50年代就已在国外上市，在国外技术基础 上，国内于60年代陆续上市，代表生产厂家有上海第六制药厂、常州康普药业有限公司、山 东健康药业有限公司等单位，据调查目前国内的生产工艺路线与文献基本一致（《医药产品 生产工艺汇编》1966版，434-435,《全国医药工艺汇编》1986版，835-837)。 现有技术主要采用以下合成路线： 盐酸苯海索目前通用的合成路径以苯乙酮为原料，与甲醛、盐酸哌啶在乙醇中进 行曼尼希反应得到下述盐酸哌啶苯丙酮： 盐酸哌啶苯丙酮作为中间体，与氯代环已烷、镁屑进行格氏加成、得到下述化合 物： 其经过水解，即可得到盐酸苯海索。 其中盐酸哌陡苯丙酮的制备，工艺较为稳定、合理。 而格氏加成反应作为重要的反应步骤，一般采用无水乙醚作为溶剂，无水乙醚具 有沸点低，易燃易爆等特点，对操作环境和过程有很高的要求，危险性极大。 为改善工作环境，有必要寻找一种比无水乙醚更易操作的溶剂。 本专利技术经过研究，发现采用四氢呋喃来替代无水乙醚的使用，同时调整生产工艺 的具体参数和操作方法，大大提高了生产上的安全性并且可以得到很好的收率和产品质 量。
技术实现思路
为解决现有技术存在的不足，本专利技术的目的在于提供一种安全的、操作简便、产品 质量高、可行性高的盐酸苯海索的制备方法。 本专利技术中的盐酸苯海索制备方法的化学反应式如下： 本专利技术提供的盐酸苯海索的的制备方法包括以下步骤：以盐酸哌啶苯丙酮作为原 料，与卤代环已烧、镁屑进行格氏加成反应，反应在有机溶剂中进行；反应后的反应液用盐 酸水解，生成盐酸苯海索。 本专利技术的具体操作步骤如下： (1)向反应瓶中先加入四氢呋喃，然后加入镁屑，搅拌下依次向反应瓶中滴加 5-10%溴乙烷四氢呋喃溶液；向反应瓶中滴加 A液，向反应瓶中滴加 B液；滴加完毕，保温 反应，冷却； (2)加入盐酸哌啶苯丙酮，加热，保温反应，蒸馏，蒸馏完毕，冷却； (3)加入盐酸洛液，加完后，加热并保温，然后冷却； (4)混合物过滤，滤饼用水洗涤，干燥得盐酸苯海索。 其中，步骤（1)中， A液为3-5 % (v/v)氯代环已烷的四氢呋喃溶液； B液为50-60 % (v/v)氯代环已烷的四氢呋喃溶液； 5-10% (v/v)溴乙烷四氢呋喃溶液是将5-10%的溴乙烷溶解于四氢呋喃中得到 100 %体积的溶液。 步骤（1)中，滴加 A液时控温40-50°C，滴B液时控温40-60°C，滴完B液后控温 40-70°C，保温反应2-4小时。 优选的，步骤（1)中滴完B液后控温40-60°C，保温反应1-2小时，加热至60-70°C 再保温1-2小时，保温反应后，将反应物冷却至室温。 其中，步骤（2)中，盐酸哌啶苯丙酮加完，加热至60_70°C，保温反应的时间为3-5 小时；蒸馏温度为70-80°C，蒸馏完毕后冷却至室温。 蒸馏出的馏出液为盐酸哌啶苯丙酮重量的1. 2-1. 5倍（v/v)，可视为蒸馏完毕。 其中，步骤（3)中，加完盐酸后加热至60_70°C，保温反应时间为0. 5-1小时，冷却 至0-8°C，其中加入的盐酸浓度为15-38% (g/g)。 其中，步骤（4)中，干燥温度为70-80°C。 本专利技术中，盐酸苯海索的制备中所用各原料配比可以采用以下配比： 使用本专利技术的新制备工艺，可得到质量非常好的盐酸苯海索，产品为白色结晶性 粉末，含量可达到99. 0 %以上。 本专利技术的优点在于： 1.主要溶剂四氢呋喃沸点较无水乙醚高，易于操作，大大提高了生产过程中的安 全性； 2.产品外观颜色由略带微黄的类白色变为白色； 3.广品纯度很商，可商达99%以上； 4.四氢呋喃为工业常用原料,原料易购,成本低。 本专利技术的盐酸苯海索制备工艺，操作简单、安全，且产品质量也得到了较大的提 高，可行性极高。 而且实验结果显示，本专利技术的技术方案在多项指标上优于现有技术。【具体实施方式】 以下通过实施例进一步说明本专利技术，但不作为对本专利技术的限制。 实施例1 (1)向三口烧瓶中加入镁屑IOg和四氢呋喃100g，滴加15gl0%溴乙烷四氢呋喃 溶液，搅拌，温度上升后滴加 A液50g，滴加 B液75g，加热至40°C保温1小时，然后升温至 60°C保温1小时，降温至20°C。 (2)加入盐酸哌啶苯丙酮50g，加完后内温升至60°C保温4小时。温度设定70°C 开始蒸馏，蒸馏完用冰盐水降温至20°C， (3)加入15% (g/g)盐酸溶液，加毕，加热至65°C保温反应30分钟； (4)抽滤，70°C干燥，得粗品43. 5g，为白色粉末，摩尔收率为65. 3%，HPLC测得含 量为99. 2%。 所述步骤⑴中A液为3%氯代环已烷的四氢呋喃溶液，B液为50%氯代环已烷 的四氢呋喃溶液。 实施例2 (1)向三口烧瓶中加入镁屑15g和四氢呋喃150g，滴加15gl0%溴乙烷四氢呋喃 溶液，搅拌，温度上升后滴加 A液25g，滴加 B液100g，加热至50°C保温1小时，然后升温至 70°C保温1小时，降温度至20°C ; (2)加入盐酸哌啶苯丙酮50g，加完后内温升至70°C保温4小时。温度设定70°C 开始蒸馏，蒸馏完用冰盐水降温至20°C， (3)加入15% (g/g)盐酸溶液，加毕，加热至60°C保温反应60分钟； (4)抽滤，70°C干燥，得粗品44. 2g，为白色粉末，摩尔收率为66. 4%，HPLC测得含 量为99. 1%。 所述步骤⑴中A液为3%氯代环已烷的四氢呋喃溶液，B液为50%氯代环已烷 的四氢呋喃溶液。 实施例3 (1)向三口烧瓶中加入镁屑IOg和四氢呋喃l〇〇g，滴加25gl0%溴乙烷四氢呋喃 溶液，搅拌，温度上升后滴加 A液50g，滴加 B液100g，加热至40°C保温1小时，然后升温至 65°C保温1小时，降温至20°C ; (2)加入盐酸哌啶苯丙酮50g，加完后内温升至65°C保温4小时。温度设定70°C 开始蒸馏，蒸馏完用冰盐水降温至20°C， (3)加入15% (g/g)盐酸溶液，加毕，加热至60°C保温反应30分钟； (4)抽滤，70°C干燥，得粗品40. 6g，为白色粉末，摩尔收率为61. 0%，HPLC测得含 量为99. 4%。 所述步骤⑴中A液为3%氯代环已烷的四氢呋喃溶液，B液为50%氯代环已烷 的四氢呋喃溶液。 实施例4 (1)向三口烧瓶中加入镁屑IOg和四氢呋喃100g，滴加15gl0%溴乙烷四氢呋喃 溶液，搅拌，温度上升后滴加 A液50g，滴加 B液100g，加热至40°C保温1小时，然后升温至 60°C保温1小时，降温至25°C ; (2)加入盐酸哌啶苯丙酮50g，加完后内温升至60°C保温4小时。温本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐酸苯海索的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： (1)向反应瓶中先加入四氢呋喃，然后加入镁屑，搅拌下依次向反应瓶中滴加5‑10％溴乙烷四氢呋喃溶液；A液，B液；滴加完毕，保温反应，冷却； (2)加入盐酸哌啶苯丙酮，加热，保温反应，蒸馏，蒸馏完毕，冷却； (3)加入盐酸溶液，加完后，加热并保温，然后冷却； (4)混合物过滤，滤饼用水洗涤，干燥得盐酸苯海索。 其中，所述A液为3‑5％(v/v)氯代环已烷的四氢呋喃溶液；B液为50‑60％(v/v)氯代环已烷的四氢呋喃溶液。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘金平，朱占元，刘文杰，
申请(专利权)人：江苏天士力帝益药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32