本发明专利技术涉及式(I)的芳基取代的酰胺类化合物及其制备方法、包含其的药物组合物以及它们在制药中的应用，其中Arl、L1、M1、M2、L2和Ar2如本文中所定义。本发明专利技术的芳基取代的酰胺类化合物可以激动TRPV1、激动核受体(LXRs、PPARs、RXR)、调节胆固醇外排相关蛋白ABCA1/G1、SR-BI的表达、调节炎症相关蛋白TNF-α等的表达，从而发挥促进胆固醇和脂质外排、降糖、调节血脂、抗炎、降低血压等作用，用于治疗和/或预防和/或缓解心脑血管疾病、调节血脂、抗动脉粥样硬化、糖尿病、抗炎、疼痛以及抗高血压等疾病。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及芳基取代的醜胺类化合物或其药用盐、其制备方法、包含其的药物组 合物及其应用。
技术介绍
动脉粥样硬化（Atherosclerosis,A巧是冠必病、必肌梗塞、脑卒中、高血压等多 种必脑血管疾病的共同的病理生理基础。每年由该病导致的死亡人数占全球死亡总人数的 1/3。AS的发病机制比较复杂，其与脂质浸润、血管内皮损伤、炎症等密切相关。巨瞻 细胞通过其表面的SR-A和CD36受体无限制地摄取脂质、胆固醇及变性的低密度脂蛋白 (m-LDL)形成巨瞻细胞的泡沫化。大量脂质（主要是胆固醇和胆固醇醋）在血管内膜泡沫 化细胞内的蓄积形成动脉粥样斑块，并随着炎症反应的加剧、纤维帽的溶解，最终导致动脉 粥样硬化和血栓等的形成，并进一步发展成为冠必病、必梗等必血管疾病。目前，临床应用的降脂药物主要有烟酸、贝特类、胆酸莖合剂和他汀类等药物。烟 酸的作用机制是增强脂蛋白酶的作用，降低游离脂肪酸水平，但其不良反应较多，所W很少 使用。贝特类调脂药的作用机制是激动alpha型过氧化酶体激活型增殖受体（PPARa)，增 强脂蛋白酶的作用，该类药物的非必血管疾病致死危险性比较高，因此限制了此类药物的 应用。胆酸莖合剂类药物通过结合胆汁酸、增加其排泄，从而加速胆固醇向胆汁酸的转化。 胆酸莖合剂类药物存在服用剂量大、胃肠道反应明显、患者耐受性差等缺点。他汀类是治疗 高血脂疾病的一线药物，其作用机制是抑制体内居甲戊二醜辅酶A还原酶活性，降低低密 度脂蛋白（LDL)水平，但长期服用会导致横纹肌溶解、胃肠功能奈乱综合症、皮疹W及肝脏 损伤等严重不良反应。因此，临床迫切需要人们发现和发展具有抗AS新祀标的药物。人们 在寻找研发具有其他作用机制的抗AS药物方面作了大量工作。 近年来，随着人们对动脉粥样硬化形成机理的认识不断深入，发现促进胆固 醇的逆转运巧eversecholesteroltransport,RCT)过程可W减缓动脉粥样硬化的 发生和发展，并对已经形成的动脉粥样硬化具有逆转作用，从根本上减少由动脉粥样 硬化导致的必脑血管疾病的发生。胆固醇逆转运是高密度脂蛋白（皿L)将外周组织 中的胆固醇转运到肝脏再次代谢或W胆酸的形式排泄的过程，是预防和治疗AS的有 效手段，介导巨瞻细胞胆固醇流出的主要分子包括H磯酸腺巧结合盒转运体蛋白家族 (ATPbindingcassettetransporter,ABC)中的ABCA1、ABCG1,高密度脂蛋白受体家族 的SR-BI(ScavengerreceptortypeBclassI)/CLA-1,过氧化物酶体增殖物激活受体 (PeroxisomeProliferator-ActivatedReceptor,PPARs)、月干X受体（liverXreceptor, LXRs)等(A.R.Tall.Cholesteroleffluxpathwaysandotherpotentialmechanisms involvedinthe曰thero-protectiveeffectofhighdensitylipoproteins.JIntern Med. 2008,263(3) ;256-73.)。而皿L的重要功能包括抗炎、抗血栓、血管保护、促胆固 醇流出、抗氧化、增加NO生成等（化V油M,ReddyST,VanLentenBJ,FogelmanAM.皿L andcardiovasculardisease：atherogenicandatheroprotectivemechanisms.NatRev Cardiol. 2011，8 (4) ;222-32.)。研究发现送些相关受体、跨膜蛋白及相关核受体，并不是孤 立地起作用，实际上是存在着各受体之间的相互协调和细胞信号转导网络调节机制。ABCA1能介导胆固醇和磯脂从外周细胞流到贫脂或无脂的载脂蛋白 A-I(apolipoproteinA-I，apoA-I)，对脂质代谢、胆固醇代谢、AS、炎症的发生发展具有重要 作用。ABCA1高表达的转基因小鼠可W升高血浆皿L、apoA-I的水平，并且使巨瞻细胞胆固 醇内流出明显增加，从而降低AS的危险。ABCG1可W促进胆固醇从巨瞻细胞中流出，皿L为 其胆固醇的接受体，从而促进胆固醇从肝脏、小肠中排出。SR-BI不仅促进胆固醇从巨瞻细 胞中流出，在肝脏中促进胆固醇醋的选择性摄取。此外，ABCAUABCGUSR-BI的表达还受核 受体超家族（包括LXRs、视黄酸X受体（RXR)、法呢醇X受体（FXR)、和甲状腺激素受体）、 PPARs、转录因子（如AP-1，AP-2，NF-kB和Spl等）等调控。LXR直接调控参与胆固醇代谢 途径中诸多关键祀基因（包括ABCAUABCG1等）的表达，是机体内胆固醇代谢的感受器，对 于维持机体胆固醇内环境稳态起到至关重要的作用。PPARs的作用非常广泛，除参与脂质和 脂蛋白代谢、体内糖平衡外，还涉及脂肪细胞、单核/巨瞻等多种细胞的分化，抑制炎症因 子产生及炎症反应，调节血管舒/缩W及影响动脉粥样硬化形成等，PPARs激动剂对于脂质 代谢、糖代谢、炎症相关疾病（如必血管疾病、炎症、动脉粥样硬化、糖尿病等）有重要作用 及应用前景（TimothyM.Willson,Millard比Lambert,andStevenA.Kliewer.Peroxisome proliferator-activatedreceptor.Annu.Rev.Biochem. 2001，70 ;341_67)。因此，调节（增 加或激动）48〔41、48〔61、53-81、^0?3、？?41?3、皿1^的活性对治疗45等有益。有益于治疗必 血管疾病、炎症、动脉粥样硬化、糖尿病等疾病。TRPV1 是瞬时受体电位香草醒亚家族 1(TransientReceptor化tentialca-tion channelsubfamilyVmemberl,TRPVl)。TRPVl主要表达在外周神经细胞，可被高温、质子、 辣椒素、脂代谢产物等内、外源性物质激活，导致WCa2+为主的跨膜离子流动，使细胞内化2+ 浓度改变，进而激活一系列细胞内信号，在功能上主要表现为参与痛觉感受等过程（Rong Xia,KimDekermendiian,ElkeLullau,andNiekDekker.TRPVl：atherapytargetthat attractsthepharmaceuticalinterests.AdvExpMedBiol. 2011，704 :637-65.)。激动 TRPVl可促进降巧素基因相关肤（calcitoningene-relatedpeptide,CGRP)的释放，从而 发挥其必血管保护（如高血压、内皮功能障碍、中风）、抗高血压、镇痛等药理活性。激动 TRPVl产生的必血管保护作用还与ABCA1、ABCG1、PPARs、LXRs相关。TRPVl的激动还与炎 症的发生与抑制相关。TRPVl的激动具有抑制炎症因子的表达和激活作用，同时起到对AS 的防治作用。 动脉粥样硬化等必脑血管疾病、糖尿病、炎症、高血压、疼痛、炎症等疾病严重影响 人类的健康，在临床和制药领域迫切需要发现和发展治疗和/或预防本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式(I)的化合物：其中，Ar1表示吲哚‑2‑基、吲哚‑3‑基或苯基，所述吲哚‑2‑基、吲哚‑3‑基或苯基任选被选自由以下各项组成的组中的取代基取代：氢、卤素、羟基、‑CHO、C1‑C6烷酰基、C1‑C6烷基或C1‑C6烷氧基；L1表示C1‑C6亚烷基或不存在；M1和M2彼此不同地表示‑CO‑或者不存在；L2表示C1‑C6亚烷基、C1‑C6亚烷氧基、‑O‑、C1‑C6亚烷硫基、‑S‑或不存在；并且Ar2表示其中R1表示氢、羟基、氨基、卤素、C1‑C6烷基、卤代C1‑C6烷基、C1‑C6烷胺基、二(C1‑C6烷基)胺基、氨基C1‑C6烷基、氨基C1‑C6烷酰基、C1‑C6烷酰胺基、二(C1‑C6烷酰基)胺基、卤代C1‑C6烷酰胺基、羧基或‑COO(C1‑C6)烷基；R2表示氢、氨基、羟基、C1‑C6烷基或C1‑C6烷酰基；R3表示氢、卤素、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基或C1‑C6烷酰基；或其药用盐。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：司书毅，李永臻，许艳妮，冯婷婷，刘畅，王潇，刘鹏，巫晔翔，贺晓波，李东升，陈明华，刘伟，
申请(专利权)人：中国医学科学院医药生物技术研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11
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