本发明专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一类杂环蒽酮类组蛋白甲基转移酶抑制剂(I)、其制备方法及其医药用途。药理学实验证明本发明专利技术化合物对组蛋白甲基转移酶从分子水平到细胞水平具有良好的抑制作用，对肿瘤细胞株具有良好的抗增殖活性，具有合理的成药性参数，如适合的解离常数(pKa)、脂水分布系数(LogD，pH＝7.4)、水溶性及膜透过率。药代动力学的研究表明本发明专利技术化合物在大鼠体内分布较广，血浆清除率处在可接受的范围内，且具有较好的生物利用度。本发明专利技术化合物及其药物制剂可以用于治疗由于组蛋白甲基转移酶酶活性失调而导致的一系列疾病，例如，实体瘤，白血病、疟疾以及神经退行性等疾病。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术设及药物化学领域，具体设及一类杂环蔥酬类组蛋白甲基转移酶抑制剂、 其制备方法及其医药用途。
技术介绍
组蛋白甲基化修饰是一种重要的表观遗传学调控方式，参与染色质构象的调控、 基因的转录和表达。组蛋白的甲基化水平与多种原癌基因和肿瘤抑制基因密切相关，组蛋 白的甲基化水平的异常使得运些原癌基因和肿瘤抑制基因非正常表达，可能会导致肿瘤的 发生。因此，通过调节组蛋白的甲基化水平，某些重要基因得W转录，W达到治疗肿瘤的目 的。组蛋白甲基化调节蛋白已成为目前肿瘤药物研发领域最新、最热口的祀标。 组蛋白甲基转移酶主要的作用底物是组成核小体的组蛋白。在人体内，组 蛋白末端的赖氨酸和精氨酸残基会被甲基化。组蛋白精氨酸甲基化是由两类甲基 转移酶催化完成的：1类精氨酸甲基转移酶和II类精氨酸甲基转移酶。另一类组蛋 白甲基转移酶主要作用于组蛋白的赖氨酸，称作组蛋白赖氨酸甲基转移酶化ysine meth^transferases,KMTs)。与其它的转录后修饰不同，组蛋白甲基化可W有二甲基化、 S甲基化，因此，甲基化的进程更加复杂（MosammaparastN,ShiY.Reversalofhistone methylation:biochemicalandmolecularmechanismsofhistonedemethylases. AnnuRevBiochem, 2010, 79:155-179.)组蛋白甲基转移酶能够利用辅因子S-腺巧甲硫氨 酸（S-adenosylmethionine,SAM)作为甲基供体催化组蛋白N-端赖氨酸残基，使其增加 1-3个甲基。到目前为止组蛋白赖氨酸的甲基化影响基因转录的具体机理尚未研究清楚，其 更多的生物学功能有待进一步阐释。组蛋白赖氨酸甲基转移酶在众多生理过程中发挥着重 要作用。例如，细胞的分化和发育，衰老过程的调节，基因组稳定性的控制，神经元功能的调 节和肿瘤细胞的增殖。组蛋白甲基转移酶不仅可W作用于组蛋白，还可W使非组蛋白底物 甲基化。与癌症相关的p53可W被KMTs甲基化。p53的373位赖氨酸甲基化后，减弱p53动 态信号的传递，最终导致肿瘤细胞不可控的生长（WestLE,Gozani0.Regulationofp53 functionbylysinemethylation.E；pigenomics,2011, 3(3) :361_369)有研究表明，组 蛋白甲基转移酶在结肠癌，肝癌，乳腺癌细胞中表达异常。此外，在白血病、前列腺癌、肺癌 和腮腺癌中都可观察到组蛋白甲基转移酶的过表达。 考虑到组蛋白甲基转移酶的重要功能，尤其是在肿瘤发生发展过程中起着至关重 要的作用，因此将组蛋白甲基转移酶作为抗肿瘤祀标是非常有前景的。目前报道的组蛋白 甲基转移酶抑制剂根据来源主要分为两大类：一类为天然产物类抑制剂，一般是从真菌中 提取的抗生素类化合物。主要是毛壳素（chaetocin)类化合物，该类化合物包含有环二硫 酬赃嗦类结构；另一类为人工设计合成的小分子抑制剂，目前报道的小分子抑制剂WSAM 的类似物居多，另有苯并咪挫类，哇挫嘟类化合物报道。 组蛋白甲基转移酶抑制剂根据作用方式的不同分为底物竞争性抑制剂和SAM竞 争性抑制剂。到目前为止组蛋白甲基转移酶抑制剂的研究绝大多数处在临床前阶段。所W 研发选择性的组蛋白甲基转移酶抑制剂，无论对学术研究还是对开发其临床应用的可能性 都具有非常重大的意义。
技术实现思路
本专利技术设及一类基于组蛋白甲基转移酶设计的杂环蔥酬类的衍生物，药理学实验 证明本专利技术化合物对组蛋白甲基转移酶从分子水平到细胞水平具有良好的抑制作用，对肿 瘤细胞株具有良好的抗增殖活性，具有合理的成药性参数，如适合的解离常数（pKa)、脂水 分布系数（Lo曲，抑=7. 4)、水溶性及膜透过率。药代动力学的研究表明本专利技术化合物在 大鼠体内分布较广，血浆清除率处在可接受的范围内，且具有较好的生物利用度。本专利技术化 合物及其药物制剂可W用于治疗由于组蛋白甲基转移酶酶活性失调而导致的一系列疾病， 例如，实体瘤，白血病、追疾W及神经退行性等疾病。 本专利技术设及下列通式（I)的化合物 其中Ar代表 W代表C、N、0或S; L代表Ci-Ce的碳链；[001引Ri代表面素、径基、-NRA、硝酸醋基、硫氯基、Ci-Ce烷氧基、C2-Ce不饱和締氧基、Ci-Ce烷基酷氧基或取代的Ce-Cs苯基酷氧基，所述取代基是氨、面素、甲氧基、硝基、径基或 NRA；[001引R2代表-NRA、被0-2个Z取代基取代的苯基、含有1-2个选自N、0或S的五元、 六元饱和或不饱和杂环或者含有该不饱和杂环的苯并杂环，其中取代基Z基是面素、氨基、 径基、硝基、氯基、簇基、Ci-Ce的烷基、Ci-Ce的烷氧基或Ci-Ce的烷基胺基； Ra、Rb各自独立代表H、c1-Ce烷基、C1-Ce径烷基或C1-Ce烧酷基；或Ra、Rb连接形成 含有1-2个N或0原子的5-6元杂环； Rs代表单、双或S取代，取代基为H、面素、C1-C3烷氧基或C1-C3烧硫基。[001引Ar优选代赛Ri优选代表-NRaRb，其中R。、Rb各自独立地代表H、甲基、乙基、丙基、异丙基、正下 基、径乙基或径丙基；或者R。、Rb连接形成四氨化咯基、咪挫基、赃晚基、4-氧代赃晚基、吗啡 嘟基、赃嗦基、N-甲基赃嗦基、N-甲基高赃嗦基、N-乙基赃嗦基，N-丙基赃嗦基、N-异丙基 赃嗦基、N-环戊基赃嗦基、N-环己基赃嗦基、N-苯基赃嗦基、N-苄基赃嗦基或N-喀晚基赃 嗦基。R2优选代表-NRaRb，其中R。、Rb各自独立地代表H、甲基、乙基、丙基、异丙基、正下 基、径乙基或径丙基；或者R。、Rb连接形成四氨化咯基、咪挫基、赃晚基、4-氧代赃晚基、吗 啡嘟基、赃嗦基、N-甲基赃嗦基、N-甲基高赃嗦基、N-乙基赃嗦基、N-丙基赃嗦基、N-异丙 基赃嗦基、N-环戊基赃嗦基、N-环己基赃嗦基、N-苯基赃嗦基、N-苄基赃嗦基；或2-氣苯 基、3-氣苯基、4-氣苯基，2, 4-二氣苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-=氣甲氧基苯基， 2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基，2, 4-二氯苯基或3-氣-4-氯苯基。R3优选代表单、双或=取代基，取代基选自氨、氯、甲氧基或甲硫基。 更优选下列任一结构的化合物或其药学上可接受的盐： 通式（I)化合物及药学上可接受的盐或溶剂化物都包括在本专利技术范围内。 本专利技术化合物（I)可用下列方法制备：首先适当的商业购买的原料1经过漠代得到中间体2,中间体2在AICI3作用下和 商业购买的各种受生取代反应得到中间体3,随后目标化合物由中间体3和商业网 购买的各种Ri发生取代反应得到。 通式（I)所述化合物及其中间体可W通过常见的分离方法进行纯化，如重结晶、 柱层析等。 本专利技术还公开了一种药物组合，通式（I)化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化 物可W添加药学上可接受的载体制成常见的药物制剂，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬 浮剂、针剂，可W加入香料、甜味剂、液体或固体填充料或稀释剂等常用的药物辅料。 本专利技术所述的化合物在临床上的给药方式可W采用口服、注射等方式。 本专利技术的化合物（I)临床所用剂量为0.0 lmg~lOOOmg/天本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中Ar代表W代表C、N、O或S；L代表C1‑C6的碳链；R1代表卤素、羟基、‑NRaRb、硝酸酯基、硫氰基、C1‑C6烷氧基、C2‑C6不饱和烯氧基、C1‑C6烷基酰氧基或取代的C6‑C8苯基酰氧基，所述取代基是氢、卤素、甲氧基、硝基、羟基或NRaRb；R2代表‑NRaRb、被0‑2个Z取代基取代的苯基、含有1‑2个选自N、O或S的五元、六元饱和或不饱和杂环或者含有该不饱和杂环的苯并杂环，其中取代基Z基是卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、羧基、C1‑C6的烷基、C1‑C6的烷氧基或C1‑C6的烷基胺基；Ra、Rb各自独立代表H、C1‑C6烷基、C1‑C6羟烷基或C1‑C6烷酰基；或Ra、Rb连接形成含有1‑2个N或O原子的5‑6元杂环；R3代表单、双或三取代，取代基为H、卤素、C1‑C3烷氧基或C1‑C3烷硫基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：尤启冬，孙昊鹏，陈维琳，郭小可，冯涛涛，李冬冬，张晓进，徐晓莉，姜正羽，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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