一种非甾体抗炎药的超微粉体及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种非甾体抗炎药的超微粉体及其制备方法。非甾体抗炎药是具有抗炎、抗风湿、止痛、退热和抗凝血等作用，在临床上广泛用于骨关节炎、类风湿性关节炎、多种发热和各种疼痛症状的缓解。本发明专利技术提供的制备非甾体抗炎药超微粉体的方法：在含有非甾体抗炎药的均相溶液中，通过施加频率为10kHz～500kHz，功率为1mW～5000W，声强为0.1mW/cm2～500W/cm2的超声波，快速获得非甾体抗炎药晶体，再经过固体收集、洗涤、干燥等常规操作，直接获得非甾体抗炎药超微粉体。本发明专利技术所制备的超微粉体不含基质材料，具有载药量高、溶解速度快、易实现更高的生物利用度、稳定性和安全性等特点，从而满足提高药物的生物利用度、减少药物用量、减少不良反应的需求，在临床上具有广泛的应用前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药
，特别是一种非留体抗炎药的超微粉体及其制备方法。
技术介绍
非留体抗炎药由于其化学结构和抗炎机制与糖皮质激素留体抗炎药(SAIDS)不同，故称为非甾体类抗炎药(NSAIDs);具有抗炎、解热、镇痛作用。除常用的口服、注射等剂型，在眼部等局部用药中也广泛使用。目前NSAIDs是全球使用最多的药物种类之一，全世界大约每天有3000万人在使用。阿司匹林，微溶于水，易溶于乙醇。它是医药史上三大经典药物之一，是临床上应用最广泛的解热、镇痛的抗炎药物。阿司匹林如果剂量过大，血中游离药物浓度会急剧上升，容易引起严重的不良反应，甚至中毒。双氯芬酸钠，1979年瑞士 Giba-Geigy公司首次上市。双氯芬酸钠的特点是在水中微溶解，在甲醇、乙醇中溶解，微溶于丙酮，不溶于氯仿、乙醚；口服血浆半衰期短，在胃中对胃黏膜有很强的刺激作用，大大限制了该药物的临床应用。吲哚美辛是白色或微黄色结晶性粉末，易溶于丙酮，略溶于乙醇、氯仿、乙醚，几乎不溶于水。普通制剂如片剂、胶囊剂等生物利用度低，而且易引发胃肠道损害、肝损害、肾损害及中枢神经疾病等不良反应。布洛芬是是我国解热镇痛药市场上的四大支柱产品之一，在我国《国家基本医疗药品目录》中被记录。布洛芬是一种白色结晶性粉末，不溶于水，易溶于无水乙醇、丙酮、三氯甲烷和乙醚；常常存在吸收与起效慢，生物利用度较低，所用剂量过大，易引起不良反应等缺点。吡罗昔康是烯醇酸衍生物，为白色或微黄绿色结晶性粉末。吡罗昔康在氯仿中易溶，丙酮中略溶，乙醇或乙醚中微溶，水中几乎不溶，在酸中溶解，碱中略溶。NSAIDs由于水溶性差，吸收和生物利用度低，在长期应用中易出现胃肠道、血液系统和肾脏等不良反应，使其临床应用受到限制。超细粉体(superfine powder)又称超微粉体,通常包括微米级(I?30 μ m)、亚微米级(0.1?I μ m)和纳米级(I?10nm)。目前对于超微粉体尚无一个严格的定义，从几纳米至几十微米的粉体统称为超微粉体。对纳米材料的定义可以广义的理解为，在三维空间中至少有一维处于纳米尺度范围或由它们作为单元构成的材料。按照维数的概念可以分为①O维纳米材料:材料尺寸在三维空间均为纳米尺度I维纳米材料:材料在空间中有二维为纳米尺度2维纳米材料:材料在空间中有一维为纳米尺度；@ 3维纳米材料:在三维空间中含有上述纳米材料的块状。常用的制备超微粉体材料方法有低温气流粉碎、球磨、高压均质等机械破碎法，以及溶剂扩散、溶剂蒸发、超临界流体技术、溶剂沉积、冷冻干燥、喷雾干燥等物理化学方法。机械破碎法的理论基础是基于在给定的应力条件下，造成颗粒的断裂、破碎以及颗粒间的碰撞等，产生O维粒子的超微粉体(三维空间尺寸)；而采用喷雾干燥技术等物理化学方法可制备出质量均一、重复性良好的球形粉料，其产生的超微粉体也属于O维粒子。综上所述，目前已公开的制备方法所获得的超微粉体多为O维粒子。美国专利US5843863描述了一种布洛芬结晶的方法，目的在于制备一种布洛芬结晶具有平均长度大于约75 μ m，长度与宽度比大于约4:1?约5:1，优选的颗粒长度约100?200 μ m,优选的长度与宽度之比是从约4.1:1?5:1。闻俊锋于2010年在《布洛芬微粉化的研究》一文中，描述了一种反溶剂重结晶法制备布洛芬微粉，首先将药物溶于一种溶解性很好的溶剂中，然后在超声或搅拌的条件下，向该药物溶液中加入另一种药物的不良溶剂，药物从混合溶液中结晶析出得到微粉，所得的颗粒粒径较小。陈兴权等人于2002年在《超临界流体快速膨胀法制备物质微粉:1.布洛芬微粉的制备》中利用超临界流体快速膨胀法制备布洛芬微粉。将布洛芬溶解形成溶液，然后通过喷嘴在极短的时间内快速膨胀至真空，溶质因过饱和而析出得到平均粒径为4?26μπι粒子。Foster 等人于 2003 年就在《Applicat1n of dense gas techniques for theproduct1n of fine particles》中提到,使用超临界流体技术制备布洛芬微粉,颗粒从双锥形改为如图1所示的球形。周敏毅等人于2003年在《重结晶微粉化提高布洛芬溶出度》一文中，利用溶剂反溶剂重结晶法制备了布洛芬的微粉，得到接近O维的立方体粒子。陈曦于2009年在《布洛芬微粉化及其增溶作用的研究》中，采用了物理研磨、重结晶、超声乳化重结晶法三种方法制备布洛芬微粉研究比较，最终采用微粉硅胶作为吸附剂，Poloxamerl88为稳定剂,通过超声乳化溶剂吸附法制备了布洛芬娃胶吸附微粉(布洛芬G-微粉)。中国专利CN103536926A描述了一种冷冻干燥技术制备壳寡糖-布洛芬纳米粒，制备的是布洛芬的纳米制剂。它是利用布洛芬的疏水性和壳寡糖的亲水性偶联，然后通过离心冷冻干燥获得纳米粒，如图2，电镜下观察显示呈圆形纳米粒。王建筑等人2003年在《乳化-溶剂挥发法制备阿司匹林乙基纤维素微囊》一文中，采用乳化溶剂挥发法，将乙基纤维素溶解在乙醇中，作为分散相，再搅拌加入阿司匹林。将适量Span-80分散在液体石蜡中形成连续相。将上述两种液体在螺旋桨搅拌器中混合搅拌，在40°C水浴中搅拌乳化形成细滴，有机溶剂的挥发微囊被固化，形成球形固体微囊，制成阿司匹林片的载药纳米制剂。Zhen Huang 等人于 2005 年在《Format1n of ultrafine aspirin particlesthrough rapid expans1n of supercritical solut1ns (RESS)》中，米用超临界流体快速膨胀法制备超细阿司匹林颗粒，主要形成O维的球形粒子。吴莹于2009年在《微粉化和固体分散技术对吲哚美辛溶出性能促进作用研究》中，利用重结晶的原理，采用PH转换反应结晶法、超声乳化溶剂扩散法以及细胞破碎法仪法等来制备吲哚美辛的微粉，进行了比较研究。Kim 等人于 2000 年在《Microcrystallizat1n of indome-thacin using apH-shift method》一文中，使用强酸强碱pH转换法制备的吲哚美辛微粉，得到平均粒径在10 μ m的粒子。中国专利CN102018674A描述了一种具备PH敏感性的双氯芬酸钠水凝胶微球的制备方法，通过离子键合、凝胶化形成含双氯芬酸钠的包合物，是一种纳米制剂。美国上市的双氯芬酸亚微米胶囊(Zorvolex)所采用的是iCeutica公司专有SoluMatrix细颗粒技术,其实际是一种干磨工艺:即将需干磨的固体药物原料与混炼型研磨基质，共同投入研磨机中，经过足够时间的机械搅拌、研磨，制备药物的细颗粒(O维粒子)O上述超微粉体的制备方法包括介质研磨、超临界流体技术、反溶剂重结晶、溶剂扩散、酸碱反应沉淀、冷冻干燥方法。此外微粉化的制备方法还有气流粉碎、高压均质、溶剂蒸发、喷雾干燥等。介质研磨法是目前超微粉体制备中应用最为广泛的技术，具有装置及制备过程简单的特点；但单批次生产周期长，生产效率不高，而且在研磨过程中粒子碰撞以及机械运动释放大量热量，容易造成低熔点药物的变质；同时介质材料在研磨过程中的溶蚀、脱落产生机械杂质，可能造成对药物无法去除的污染。高压匀质法虽然具有工艺重现性稳本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种非甾体抗炎药的超微粉体，其特征在于：所述超微粉体的一维或二维尺寸为1nm～30μm，最大维度尺寸与最小维度尺寸之比为不小于2:1/3:1/4:1/5:1/6:1/7:1/8:1/9:1/10:1。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：毛宇锋，张兆勇，周成林，岳力群，
申请(专利权)人：无锡信仁堂药物技术有限公司，张兆勇，
类型：发明
国别省市：江苏;32