CD37免疫治疗剂及其与双功能化学治疗剂的联合制造技术

本公开内容提供了用于治疗或预防B细胞相关的自身免疫、炎症或过度增殖性疾病的人源化抗CD37小模块化免疫药物(SMIP)分子以及可以同时给药或相继给药的CD37特异性结合分子(例如抗CD37SMIP蛋白或抗体)与双功能化学治疗剂(例如苯达莫司汀)的协同联合治疗。

【技术实现步骤摘要】
CD37免疫治疗剂及其与双功能化学治疗剂的联合相关申请的交叉引用本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2008年4月11日提交的美国临时专利申请第61/190,067号的权益，其中该临时申请通过引用的方式以其整体并入本文。关于序列表的声明以文本格式代替纸质版本提供了本申请相关的序列表，并且该序列表在此通过引用并入本说明书。含有本序列表的文本文件的名称是910180_420PC_SEQUENCE_LISTING.txt。该文本文件为286KB，于2009年4月10日创建，并且通过EFS-Web电子提交，其与本书明书的提交是同时的。背景
本公开内容一般地提供了用于治疗B细胞病症的组合物和方法，并且更具体地，提供了用于治疗或预防B细胞相关的自身免疫、炎症或过度增殖性疾病的人源化抗CD37小模块化免疫药物(SMIP)分子以及CD37特异性结合分子与双功能化学治疗剂的协同联合治疗。相关领域描述人免疫系统通常保护机体免受外源物质和病原体侵袭。免疫系统的一个组分是B淋巴细胞，也称为B细胞，其产生抗体，所述抗体通过与外源物质或病原体结合并且在某些情况下介导外源物质或病原体的破坏来保护机体。但是，在某些情况下，免疫系统功能可能出错并引起疾病。例如，存在很多涉及B细胞不受控制的增殖的癌症、自身免疫性疾病和炎症疾病。B细胞可以通过其细胞表面上的分子例如CD37进行鉴定。CD37是大量糖基化的40-52kDa蛋白，属于四次跨膜蛋白的细胞表面抗原家族，其在正常产生抗体的B细胞上高表达，但不在前B细胞或浆细胞上表达。除正常B细胞以外，几乎所有B细胞来源的恶性肿瘤的CD37表达也都是阳性的，包括慢性淋巴细胞白血病(CLL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)和多毛细胞性白血病(Mooreetal.,J.Pathol.152:13(1987)；Merson和Brochier,Immunol.Lett.19:269(1988)；以及Faureetal.,Am.J.Dermatopathol.12:122(1990))。已经开发出一些CD37特异性免疫疗法。特异性针对CD37的IgG1鼠源性单克隆抗体MB-1用131I进行标记并在在治疗NHL的临床试验中测试(参见，Pressetal.,J.Clin.Oncol.7:1027(1989)；Bernsteinetal.,CancerRes.(Suppl.)50:1017(1990)；Pressetal.,Front.Radiat.Ther.Oncol.24:204(1990)；Pressetal.,Adv.Exp.Med.Biol.303:91(1991)和Brownetal.,Nucl.Med.Biol.24:657(1997))。MB-1抗体缺乏Fc效应功能，例如抗体依赖性细胞的细胞毒性(ADCC)，以及在体内异种移植物模型中，裸露的MB-1抗体不抑制肿瘤生长(Buchsbaumetal.,CancerRes.52:6476(1992))。此外，具有连接到另一鼠源性单克隆抗CD37，G28-1的阿霉素的免疫偶联物(immunoconjugate)被给予小鼠并且表现出被内化，阿霉素细胞内在细胞内被释放(参见，Braslawskyetal.,CancerImmunol.Immunother.33:367(1991))。目前，在人体中测试了针对CD37的经改造的融合蛋白，其被称为小模块化免疫药物(SMIPTM)产品(参见，例如美国专利申请公布第2003/0133939号和第2007/0059306号)。尽管对基于抗体的治疗已经进行了大量的研究，但本领域仍需要用于治疗B细胞相关病症或疾病的可选的或改进的组合物和方法。概述在一方面中，本公开内容提供了人源化CD37特异性结合分子和减少B细胞或治疗与异常B细胞活性相关的疾病的方法，所述方法包括给予个体有效量的本文提供的人源化CD37特异性结合分子，所述个体需要减少B细胞或治疗与异常B细胞活性相关的疾病。在某些实施方案中，本公开内容提供了人源化CD37特异性结合分子，其从氨基末端到羧基末端包含：(i)人源化重链可变区、(ii)如SEQIDNO:229所示的连接子、(iii)人源化轻链可变区、(iv)IgG1铰链、(v)人IgG1CH2区和(vi)人IgG1CH3区，其中(a)人源化重链可变区从氨基末端到羧基末端包含：人源化重链FR1、如SEQIDNO:63所示的重链CDR1、人源化重链FR2、如SEQIDNO:65所示的重链CDR2、人源化重链FR3、如SEQIDNO:67、68或69所示的重链CDR3和人源化重链FR4，并且(b)人源化轻链可变区从氨基末端到羧基末端包含：人源化轻链FR1、如SEQIDNO:61或62所示的轻链CDR1、人源化轻链FR2、如SEQIDNO:64所示的轻链CDR2、人源化轻链FR3和如SEQIDNO:66所示的轻链CDR3，以及人源化轻链FR4。在上述人源化CD37特异性结合分子的某些实施方案中，人源化重链FR1包含SEQIDNO:144，人源化重链FR2包含SEQIDNO:151，重链FR3包含SEQIDNO:158以及重链FR4包含SEQIDNO:161或162。在上述人源化CD37特异性结合分子的任何一个的某些实施方案中，人源化轻链FR1包含SEQIDNO:171，轻链FR2包含SEQIDNO:182，轻链FR3包含SEQIDNO:195以及轻链FR4包含SEQIDNO:206。在相关方面中，本公开内容提供了包含如SEQIDNO:253所示的氨基酸序列的CD37特异性结合分子。在某些实施方案中，CD37特异性结合分子基本上由如SEQIDNO:253所示的氨基酸序列组成。在某些实施方案中，CD37特异性结合分子由如SEQIDNO:253所示的氨基酸序列组成。在相关方面中，本公开内容还提供了包含编码本文提供的人源化CD37特异性结合分子的核苷酸序列的分离的核酸分子。在另一相关方面中，本公开内容提供包含编码本文提供的人源化CD37特异性结合分子的分离的核酸分子的载体。在另一相关方面中，本公开内容提供包含上述载体的宿主细胞。本公开内容还提供包含本文提供的人源化CD37特异性结合分子和药学上可接受的载体的组合物。在另一方面中，本公开内容提供了用于减少B细胞或治疗与异常B细胞活性相关的疾病的方法，所述方法包括给予个体有效量的本文提供的人源化CD37特异性结合分子，所述个体需要减少B细胞或治疗与异常B细胞活性相关的疾病。在某些实施方案中，与异常B细胞活性相关的疾病是B细胞淋巴瘤、B细胞白血病、B细胞骨髓瘤、特征为自身抗体产生的疾病或特征为与B细胞途径相关的不适当T细胞激活的疾病。在某些实施方案中，特征为自身抗体产生的疾病是特发性炎症性肌病、类风湿性关节炎、重症肌无力、格雷夫斯氏病(Grave’sdisease)、I型糖尿病、多发性硬化、自身免疫性疾病、皮肌炎、多肌炎或Waldenstrom巨球蛋白血症。在某些实施方案中，与异常B细胞活性相关的疾病是慢性淋巴细胞白血病(CLL)。在另一方面中，本公开内容提供了用于CD37特异性结合分子和双功能化学治疗剂的联合使用以减少B细胞或治疗与异常B细胞活性相关的疾病的组本文档来自技高网...

【技术保护点】
CD37特异性结合分子，其包含：(a)CD37特异性单链Fv(scFv)，其从氨基末端至羧基末端包含：(i)人源化重链可变区，所述人源化重链可变区包含由SEQ ID NO:63所示的氨基酸序列组成的重链CDR1、由SEQ ID NO:65所示的氨基酸序列组成的重链CDR2以及由SEQ ID NO:68所示的氨基酸序列组成的重链CDR3；和(ii)人源化轻链可变区，所述人源化轻链可变区包含由SEQ ID NO:61所示的氨基酸序列组成的轻链CDR1、由SEQ ID NO:64所示的氨基酸序列组成的轻链CDR2、由SEQ ID NO:66所示的氨基酸序列组成的轻链CDR3；(b)铰链区，以及(c)免疫球蛋白CH2区和CH3区。

【技术特征摘要】
2008.04.11 US 61/190,0671.CD37特异性结合分子，其包含：(a)CD37特异性单链Fv(scFv)，其从氨基末端至羧基末端包含：(i)人源化重链可变区，所述人源化重链可变区包含由SEQIDNO:63所示的氨基酸序列组成的重链CDR1、由SEQIDNO:65所示的氨基酸序列组成的重链CDR2以及由SEQIDNO:68所示的氨基酸序列组成的重链CDR3；和(ii)人源化轻链可变区，所述人源化轻链可变区包含由SEQIDNO:61所示的氨基酸序列组成的轻链CDR1、由SEQIDNO:64所示的氨基酸序列组成的轻链CDR2、由SEQIDNO:66所示的氨基酸序列组成的轻链CDR3；(b)铰链区，以及(c)免疫球蛋白CH2区和CH3区。2.如权利要求1所述的CD37特异性结合分子，其中所述CD37特异性scFv包含连接所述人源化重链可变区和所述人源化轻链可变区的连接子。3.如权利要求2所述的CD37特异性结合分子，其中所述连接子具有5-30个氨基酸。4.如权利要求3所述的CD37特异性结合分子，其中所述连接子包含如SEQIDNO:229所示的序列。5.如权利要求1所述的CD37特异性结合分子，其中所述免疫球蛋白CH2区和CH3区为人IgG1CH2区和CH3区。6.如权利要求1所述的CD37特异性结合分子，其由SEQIDNO:253所示的氨基酸序列组成。7.分离的核酸分子，其编码权利要求1所述的CD37特异性结合分子。8.包含如权利要求7所述的核酸分子的载体。...

【专利技术属性】
技术研发人员：菲利普·塔恩，桑迪·亚历山大·西蒙，查尔斯·G·塞尔维尼，克里斯蒂·安妮·尼尔桑，威廉·布莱蒂，杰弗里·A·莱德佰特，马萨·苏珊·海登莱德佰特，彼得·阿姆斯壮·汤普森，塞西尔·莫拉莱斯，
申请(专利权)人：新兴产品开发西雅图有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US