2‑苄基‑1‑异喹啉酮类化合物及其合成方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种2‑苄基‑1‑异喹啉酮类化合物及其合成方法和用途，属于药物合成技术领域。合成路线为：在氢化钠存在下，取代的1‑异喹啉酮与取代的苄基氯在干燥的DMF中反应，生成2‑苄基‑1‑异喹啉酮类化合物；所述取代的苄基氯为4‑甲氧基苄基氯、3,4‑二甲氧基苄基氯或3,4,5‑三甲氧基苄基氯。本发明专利技术通过离体动脉环张力实验证明2‑苄基‑1‑异喹啉酮类化合物在浓度为10

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于屯、血管药物
，具体设及一种2-苄基-1-异哇嘟酬类化合物及 其合成方法和用途。
技术介绍
目前，我国每年有300万人死于屯、血管疾病，占全部死亡原因的40%。屯、血管疾病 是我国居民的头号杀手。随着人们生活水平的提高和人口的老龄化，屯、血管疾病，特别是高 血压的发病率日益增加。据统计资料显示，我国35至74岁人群中，高血压的发病率高达约 27%，患者人数已接近1. 6亿，每年新增300万W上。高血压已成为世界最常见的屯、血管疾 病，也是最大的流行病之一，常引起屯、、脑、肾等脏器的并发症，严重危害着人类的健康。目 前临床应用的扩张血管的药物主要有硝酸醋类、P-肾上腺能阻滞剂、血管紧张素转化酶抑 制剂、巧通道阻滞剂及中成药等。各种降压药物在临床应用中均出现程度不同的多种副作 用，如巧括抗剂引起牙銀出血，血管紧张素转化酶抑制剂引起咳嗽等。因此，研究新型抗高 血压药物具有重要的临床意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种具有舒张血管、降低血压及治疗屯、血管疾病的2-节 基-1-异哇嘟酬类化合物及其合成方法和用途。 本专利技术是通过W下技术方案来实现： 阳0化]本专利技术公开的2-苄基-1-异哇嘟酬类化合物，结构式如下：式中，Ri为径基或甲氧基；R2为甲氧基或节氧基，为一取代、二取代或S取代。[000引本专利技术还公开了上述2-苄基-1-异哇嘟酬类化合物的合成方法，是在氨化钢存在 下，取代的1-异哇嘟酬与取代的苄基氯在干燥的DMF中反应，生成2-苄基-1-异哇嘟酬类 化合物；所述取代的苄基氯为4-甲氧基苄基氯、3, 4-二甲氧基苄基氯或3, 4, 5-=甲氧基 苄基氯。其合成路线如下： 其中，1-异哇嘟酬与取代的苄基氯的摩尔比为1 :1. 2 ;氨化钢与1-异哇嘟酬的摩 尔比为1 :1. 2 ;1摩尔1-异哇嘟酬需要加入化干燥的DMF。 本专利技术还公开了上述2-苄基-1-异哇嘟酬类化合物在制备治疗屯、血管疾病药物 中的应用。 所述的2-苄基-1-异哇嘟酬类化合物具有明显的舒张血管的活性和降压活性，具 有制备治疗屯、血管疾病药物制剂的用途。 在2-苄基-1-异哇嘟酬类化合物中添加辅料制成片剂、胶囊剂或注射剂，其中每 片或粒或支制剂中含有10~50mg的2-苄基-1-异哇嘟酬类化合物。 所述的辅料为稳定剂、增溶剂、润滑剂、崩解剂中的一种或几种。与现有技术相比，本专利技术具有W下有益的技术效果： 本专利技术公开的2-苄基-1-异哇嘟酬类化合物，其分子量小，舒张血管作用显著。如 本专利技术公开的化合物〔4，其分子量只有295.3。在浓度为1〇111〇1/1时，〔4对大鼠肠系膜动 脉舒张率达到了 100%。通过离体动脉环张力实验证明此类化合物在浓度为10 5mol/L时 对SD大鼠肠系膜动脉具有明显舒张作用。给自发性高血压大鼠灌胃给药，证明此类化合物 具有明显的降压作用。该类化合物具有制备治疗屯、血管疾病药物制剂的用途。 本专利技术公开的2-苄基-1-异哇嘟酬类化合物合成方法，在氨化钢存在下，1-异哇 嘟酬与取代的苄基氯在干燥的DMF中反应，可获得2-苄基-1-异哇嘟酬类化合物。本专利技术 公开的合成路线操作简单，对设备要求低，适合工业化大规模放大生产。【附图说明】 图1为本专利技术的合成工艺路线图。【具体实施方式】 下面结合具体的实施例对本专利技术做进一步的详细说明，所述是对本专利技术的解释而 不是限定。 申请人之前研究了2-取代-3, 4-二氨-1-异哇嘟酬类的新合成方法及其降压作 用，并获得国家专利技术专利狂L200810017661.X)授权。申请人采用药物设计中的骨架迁跃 法，将2-取代-3, 4-二氨-1-异哇嘟酬骨架变换为2-取代-1-异哇嘟酬骨架，经药理试验 证实其同样具有舒张血管的活性和降压活性。 本专利技术公开的2-苄基1-异哇嘟酬类化合物，结构式如下： 式中，Ri为径基或甲氧基；R2为甲氧基或节氧基，为一取代、二取代或=取代。 本专利技术采用的制备方法如下：在氨化钢存在下，1-异哇嘟酬与取代的苄基氯在干 燥的DMF中反应，生成2-苄基-1-异哇嘟酬类化合物。所述的取代的苄基氯为4-甲氧基 节氯、3,4-二甲氧基节氯、3,4,5-S甲氧基节氯等。反应式参见图1。其中，1-异哇嘟酬与取代的苄基氯的摩尔比为1 :1. 2 ;氨化钢与1-异哇嘟酬的摩 尔比为1 :1. 2 ;1摩尔1-异哇嘟酬需要加入化干燥的DMF。 按上述公开的方法制得的代表性的化合物编号、结构如下： 1、上述化合物的合成实施例 阳〇29] 实施例1 2-(4-甲氧基苯甲基）-6-甲氧基-1-异哇嘟酬（编号C1)的合成 将6-甲氧基-2H-1-异哇嘟酬化lOg)溶解于干燥的DMF (10. 0ml)中，分批 加入氨化钢（0.02g)，于室溫下揽拌0.化后，加入4-节氧基节氯（0.llg)。混合物在 室溫条件下揽拌化。停止揽拌，将混合物缓慢倾入lOOmL水中，缓慢揽拌，有乳白色 沉淀析出，静置过夜。抽滤，用1M肥1水溶液洗涂固体S次，烘干，粗产物经柱色谱 纯化（硅胶：150-200目；洗脱剂：氯仿：甲醇=60 : 1，v/v)得到白色无定形粉末 0. 14g，产率：85. 09%。古NMR(400MHz，CDCI3) : 5 3. 80(S,3H,-0邸3)，3. 92(S,3H,-0邸3 )，5. 15(S,2H,-邸2-)，6.41 (d, J=7. 2Hz, 1H, -CH= 4)，6.86(S,1H, Ar-H-5)，6.88(d, J =8. 8Hz，2H, = CH-3，Ar-H-8)，7.08(d，J = 7. 6Hz，2H，Ar-H-3，，5，），7. 30(d，J = 7. 6Hz, 2H,Ar-H-2,，6,），8. 39 (d,J=8.8Hz,IH,Ar-H-7)。 阳0巧实施例2 阳03；3] 2-(3,4-二甲氧基苯甲基）-6-甲氧基-1-异哇嘟酬（编号蝴的合成同化合物C1的合成。用3,4-二甲氧基苄基氯代替4-甲氧基苯甲基氯。产率：73. 04 %。iH匪R (400MHz, CDCI3) : 5 3.86(S, 3H, -0邸3)，3. 89 (S, 3H, -OOg，3. 9 3(s，3H，-0CH3)，5. 16(s，2H，-CH2-)，6. 42(d，J = 7. 2Hz，lH，-CH = 4)，6. 84(d，J = 8. 8Hz,IH,Ar-H-8)，6. 87 (d,J= 2. 4Hz,Ar-H-2,），6. 89 (t,J= 7.6Hz,IH, 5,），6. 91 (s,IH, Ar-H-5)，7. 08 (d,J= 7. 2Hz,IH, =CH-3)，7. 09 (t,J= 7.6Hz,IH,Ar-H-6,），8. 40 (d,J= 8.8Hz,IH,Ar-H-7)。 阳0对实施例3 2-(3,4,5-^甲氧基苯甲基）-6-甲氧基-1-异哇嘟酬（编号03)的合成 同化合物Cl的合成。用3,4,5-S甲氧基苄基氯代替4-甲氧基苯甲基 氯。 产率：69. 85 %。iH-NMR(400MHz，CDCl3): 5 3.84(s，3H，-0CH3)，3.93(s，9H，-0C &)，5. 15(s，本文档来自技高网...

【技术保护点】
2‑苄基‑1‑异喹啉酮类化合物，其特征在于，该类化合物的结构式如下：式中，R1为羟基或甲氧基；R2为甲氧基或苄氧基，为一取代、二取代或三取代。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：曹永孝，康博瑞，张三奇，李森，曹蕾，刘静，耿庆光，
申请(专利权)人：西安交通大学，
类型：发明
国别省市：陕西;61