本发明专利技术涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：这些化合物拥有针对EGFR的活化突变形式的抑制活性，并且因此其抗癌活性在人体或动物体的治疗方法中是有用的。本发明专利技术还涉及含有它们的药物组合物并且涉及它们用于在温血动物(例如人)中产生抗癌作用的药剂的制造中的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】表皮生长因子受体的活化突变形式的喹唑啉抑制剂 本专利技术涉及某些在通过表皮生长因子受体（EGFR)的活化突变形式（例如L858R 活化突变体和/或外显子19缺失活化突变体）介导的疾病或医学病症的治疗或预防中可 以是有用的4-(取代的-苯胺基）-6-0-(取代的-哌嗪-羰基）喹唑啉化合物及其药学盐。 此类化合物及其盐在许多不同癌症的治疗或预防中可以是有用的。本专利技术还涉及包含所述 化合物或其药学盐、这些化合物的晶型或其药学盐的药物组合物，用于所述化合物、或其药 学盐的制造的中间体，并且涉及使用所述化合物、或其药学盐治疗由EGFR的活化突变形式 介导的疾病的方法。 EGFR(另外地被称为ErbBl或HERl)是erbB受体家族的跨膜蛋白酪氨酸激酶成 员。当结合生长因子配体（例如表皮生长因子（EGF))时，该受体可以与另一个EGFR分子 同源二聚化或与另一个家族成员（例如erbB2 (HER2)、erbB3 (HER3)、或erbB4 (HER4))异源 二聚化。 erbB受体的同源二聚化和/或异源二聚化导致胞内结构域中的关键酪氨酸残基 的磷酸化并且导致在细胞增殖和存活中涉及的许多细胞内信号转导途径的刺激。erbB家族 信号传导的失调促进增殖、侵袭、转移、血管发生以及肿瘤细胞存活并且已经被描述于许多 人类癌症中，包括肺癌、头颈癌以及乳腺癌。 因此，erbB家族代表用于抗癌药物研发的合理靶标并且许多靶向EGFR或erbB2的 药剂现在是临床上可获得的，包括吉非替尼（IRESSAtm)、厄洛替尼（TARCEVAtm)以及拉帕替 尼（TYKERB?，TYVERB?)。erbB受体信号转导及其在肿瘤生成中的涉及的详细综述提供于 New England Journal of Medicine (《新英格兰医学杂志》）第 358 卷；1160-74 和 Biochemical and Biophysical Research Communications (《生物化学和生物物理研究通 讯》）第 319 卷：1-11 中。 在 2004 年，报道了（Science (《科学》）第 304 卷：1497-500 和 New England Journal of Medicine (《新英格兰医学杂志》）第350卷；2129-39) EGFR中的活化 突变与非小细胞肺癌（NSCLC)中的吉非替尼治疗的反应相关。大约90%的NSCLC相关联 的EGFR突变由两种主要的EGFR突变组成（外显子19中的E746-A750缺失和外显子21中 的 L858R置换突变）（Pao(保）等人 Proceedings of the National Academy of Sciences of the United Stares of America(《美国国家科学院院刊》），第 13 卷：306-11 和 Kosada (古佐田）等人Cancer Research (《癌症研究》）第64卷：8919-23)。相对 于野生型（WT) EGFR，这些活化突变导致对小分子酪氨酸激酶抑制剂（例如吉非替尼和厄洛 替尼）的亲和力的增加以及对三磷酸腺苷（ATP)的亲和力的降低。 然而，报道了在>60%用吉非替尼或厄洛替尼治疗的NSCLC患者中被认为与正 常皮肤和肠细胞中的WT EGFR信号转导途径的抑制相关的副作用，例如皮疹和腹泻（Zhou CC(周 CC)等人，Journal of Clinical Oncology (《临床肿瘤学杂志》），第 12 卷： 735-42 ;Mok TS (莫 TS)等人，New England Journal of Medicine (《新英格兰医学杂志》），第361卷：947-57)。另外，吉非替尼和厄洛替尼两者在治疗具有脑转移的NSCLC 患者上都显示出有限的效果，因为它们均不有效地穿过血脑屏障（BBB) (McKillop D(麦 奇洛 D)等人 Xenobiotica (《Xenobiotica 杂志》），第 34 卷：983-1000 ;Jackman DM(杰克曼DM)等人，Journal of Clinical Oncology(《临床肿瘤学杂志》）， 第24卷：4517-20 ;Grommes C(格鲁姆麦斯C)等人Neuro-Oncology (《神经肿瘤学》） ，第13卷：1364-9)，同时若干报道显示肺癌脑转移作为一种未满足的医疗需要而出 现（Gavrilovic (加夫里洛维奇）等人，Journal of Neurooncology (《神经肿瘤学杂志》），第 75 卷：5-14;Barnholtz-Sloan JS(布恩浩特兹-斯隆 JS)等人，Journal of Clinical Oncology (《临床肿瘤学杂志》），22 :2865-72 ;Schouten LJ(斯考滕 LJ) 等人，Cancer (《癌症》），第 94 卷：2698-705)。 当癌症扩散到脑脊膜（覆盖大脑和脊髓的组织层）时出现柔脑膜转移。转移可以 通过血液扩散到脑膜或它们可以从由流经脑脊膜的脑脊液（CSF)携带的脑转移行进。如果 肿瘤细胞进入CSF并且存活，那么它们可以贯穿中枢神经系统而行进，这导致神经学问题 (Le Rhun (李欢）等人，Surg Neurol Int.(《国际外科神经学》），第4卷：S265-88)。 柔脑膜转移的发生率正在增加，部分是因为癌症患者活得更长，而且因为许多化学疗法和 分子靶向治疗在脑脊液中不能达到足以杀死肿瘤细胞的浓度。治疗在传统上已经是无效的 并且存活已经以周测量。 阿斯利康公司（AstraZeneca)已经研究了用于在乳腺癌中使用的塞皮替尼 (sapitinib) (AZD8931)( -种EGFR、HER2和HER3受体的等效抑制剂）。迄今为止，已经在 三个II期临床试验中研究了塞皮替尼；第一个临床试验是在表达低水平的HER2的晚期乳 腺癌患者中与紫杉醇组合对单独的紫杉醇；第二个临床试验是在激素受体阳性的晚期乳腺 癌中与阿那曲唑组合对单独的阿那曲唑；并且第三个临床试验是在一线疗法之后进展为转 移性胃癌或胃-食管交界癌并且对于通过HER2状态用曲妥珠单抗治疗不合格者与紫杉醇 组合对单独的紫杉醇。本专利技术化合物与塞皮替尼在结构上是不同的，并且拥有使得它在已 经转移至中枢神经系统的癌症的治疗中潜在有用的增强的脑渗透特性，特别是已经 转移至大脑的那些癌症以及导致柔脑膜转移的那些癌症。 目前，一些不可逆喹唑啉EGFR抑制剂（例如阿法替尼和达可替尼（dacomitinib)) 处于临床研发中。尽管这些化合物在NSCLC患者中的EGFR激活突变上展示出与吉非替尼和 厄洛替尼可比较的效果，但是它们显示出更严重的副作用，例如皮疹（> 90%的皮疹和腹 泻）（Zhou CC(周 CC)等人，Journal of Clinical Oncology (《临床肿瘤学杂志》）， 第 12 卷：735-42 ;Mok TS (莫 TS)等人，New England Journal of Medicine (《新英格兰 医学杂志》），第 361 卷：947-57 ;本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式(I)的化合物：或其一种药学上可接受的盐。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：DY李，王家宾，杨振帆，曾庆北，张小林，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞典;SE
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