取代的N‑(4‑氟‑2‑甲氧基‑5‑硝基苯基)嘧啶‑2‑胺化合物及其盐制造技术

本发明专利技术涉及式(IV)的化合物或其盐。所述式(IV)的化合物或其盐可用于制备2‑(2,4,5‑取代苯氨基)嘧啶化合物及其药学上可接受的盐。

【技术实现步骤摘要】
取代的N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺化合物及其盐本申请是申请日为2012年07月25日、专利技术名称为“2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物作为EGFR调谐子用于治疗癌症”、申请号为2012800337739的专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术涉及某些2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶化合物及其药学上可接受的盐，其可用于由某些变异形态的表皮生长因子受体(例如L858R激活突变体、Exon19缺失激活突变体、和T790M抗性突变体)所介导的疾病或病况的治疗或预防。此类化合物及其盐可用于很多不同的癌症的治疗或预防。本专利技术还涉及包含所述化合物及其盐(特别是这些化合物和盐的有用的多晶型)的药物组合物、所述化合物的制备中有用的中间体、和涉及利用所述化合物及其盐治疗由各种不同形式的EGFR介导的疾病的方法。
技术介绍
EGFR是erbB受体家族的跨膜蛋白酪氨酸激酶成员。当与生长因子配体(例如表皮生长因子(EGF))结合时，受体可以与附加的EGFR分子发生同源二聚，或者与另一家族成员(例如erbB2(HER2)、erbB3(HER3)、或者erbB4(HER4))发生异源二聚。erbB受体的同源二聚和/或异源二聚导致胞内域中关键酪氨酸残基的磷酸化，并且导致对参与细胞增殖和生存的许多细胞内信号传导通路的刺激。erbB家族信号传导的失调促进增殖、侵入、转移、血管生成、和肿瘤细胞生存，并且已在许多(包括肺癌、头颈部癌和乳腺癌的那些)人类癌症中得到描述。因此，erbB家族代表抗癌药物开发的合理靶点，靶向EGFR或erbB2的许多药剂现在是临床上可用的，包括吉非替尼(IRESSATM)、厄洛替尼(TARCEVATM)、拉帕替尼(TYKERBTM，TYVERBTM)。NewEnglandJournalofmedicine(2008)第358期，1160-74和Bi℃hemicalandBiophysicalResearchCommunications(2004)Vol.319，1-11中提供了对erbB受体信号传导及其在肿瘤发生中的参与的详细论述。于2004年有报道(Science[2004]第304期，1497-500和NewEnglandJournalofmedicine[2004]第350期，2129-39)在非小细胞肺癌(NSCLC)中EGFR的激活突变与对吉非替尼治疗的反应有关。最普遍的EGFR激活突变(L858R和delE746_A750)导致相对于野生型(WT)EGFR而言，对小分子酪氨酸激酶抑制剂(例如吉非替尼和厄洛替尼)的亲和力增加、以及对三磷酸腺苷(ATP)亲和力下降。最后，产生对吉非替尼或厄洛替尼治疗的获得性抗性，例如由于看门残基T790M的突变，据报道在50％的临床耐药性患者中检测到该突变。该突变不被认为是在空间上阻碍吉非替尼或厄洛替尼与EGFR的结合，仅将对ATP的亲和力改变到相当于WTEGFR的水平。鉴于这种突变在靶向EGFR的现有疗法的抗性中的重要性，我们认为可以抑制包含看门基因突变的EGFR的药物在癌症的治疗中特别有用。相对于激活突变体形式的EGFR(例如L858REGFR突变体、或者delE746_A750突变体或Exon19缺失EGFR突变体)和/或抗性突变体形式的EGFR(例如T790MEGFR突变体)，对于可表现出对WTEGFR的有利效能特性、和/或相对其它酶受体的选择性的化合物仍然存在着需求，所述选择性使得这些化合物特别有希望被开发成治疗剂。就这点而言，对于对某些激活或抗性突变体形式的EGFR显示较高的抑制同时对WTEGFR显示相对较低的抑制的化合物存在需求。由于与野生型EGFR抑制相关的毒理学减小，因而预期此类化合物可以更适于用作治疗剂，特别是用于癌症治疗。已知此类毒理学在人体中表现其为皮疹和/或腹泻。本专利技术申请人惊奇地发现相对若干EGFR突变体形式一种或多种2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶化合物具有高效能，同时显示对WTEGFR相对较低的抑制。与其它已知的EGFR/EGFR突变体抑制剂相比，本专利技术的化合物也可显示有利的物理性质(例如，较高的水溶解度、较高的渗透性、和/或较低的血浆蛋白结合)和/或有利的毒性特征(例如降低的hERG阻断倾向)和/或有利的代谢特征。因此，此类化合物在例如癌症治疗中牵连有EGFR和/或EGFR的激活突变和/或EGFR的抗性突变的疾病状况的治疗中尤其有用。
技术实现思路
在本专利技术的第一方面，提供了式(Ⅰ)的化合物或者其药学上可接受的盐：其中：G是选自4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基、1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基；R1是选自氢、氟、氯、甲基和氰基；R2是选自甲氧基和甲基；并且R3是选自(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基、(3S)-3-(二甲基-氨基)吡咯烷-1-基、3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基、[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基、[2-(甲氨基)乙基](甲基)氨基、5-甲基-2,5-二氮杂螺环[3.4]辛-2-基、(3aR,6aR)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基、1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-[2-(二甲氨基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-基、甲基[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基、甲基[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基、1-氨基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、4-[(2S)-2-氨基丙酰基]哌嗪-1-基。在一个实施方式中，提供如上所示式(Ⅰ)的化合物或者其药学上可接受的盐，其中：G是选自4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基、1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基；R1是选自氢、氟、氯、甲基和氰基；R2是选自甲氧基和甲基；并且R3是选自(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基、(3S)-3-(二甲基-氨基)吡咯烷-1-基、3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基、[2-(二甲氨基)乙基]-(甲基)氨基、5-甲基-2,5-二氮杂螺环[3.4]辛-2-基、(3aR,6aR)-5-甲基六氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基、1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-[2-(二甲氨基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-基、甲基[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基、甲基[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基、1-氨基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、4-[(2S)-2-氨基丙酰基]哌嗪-1-基。在一个实施方式中，提供如上所示式(Ⅰ)的化合物或者其药学上可接受的盐，其中：G是选自1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基、吡唑并[1,5-a]-吡啶-3-基；R1是选自氢、氟、氯、甲基和氰基；R2是选自甲氧基和甲基；并且R3是选自(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基、(3S)-3-(二甲基-氨基)吡咯烷-1-基、3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基、[2-(二甲氨基)乙基]-(甲基)氨基、5-甲基-2,5-二氮杂螺环[3.4]辛-2-基、(3aR,6aR)-5-甲基六氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(IV)的化合物或其盐：(IV)其中：G   选自1H‑吲哚‑3‑基、1‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基和吡唑并[1,5‑a]吡啶‑3‑基；R1   选自氢、氯、甲基和氰基；和R2   为甲氧基。

【技术特征摘要】
2011.07.27 US 61/512061;2012.01.27 US 61/5913631.式(IV)的化合物或其盐：(IV)其中：G选自1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基和吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基；R1选自氢、氯、甲基和氰基；和R2为甲氧基。2.根据权利要求1的化合物或其盐，其中R1是氢。3.根据权利要求1或2的化合物或其盐，其中G是1-甲基-...

【专利技术属性】
技术研发人员：S布特沃思，MRV芬莱，RA瓦德，VK卡达姆巴，CR钦塔昆特拉，A穆鲁干，HM雷德费尔恩，CE楚亚奎，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞典;SE