本发明专利技术公开了4种3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Met-AA-苄酯及其制备方法，公开了它们对肿瘤生长的抑制作用，进一步公开了它们的抗血栓活性，因而本发明专利技术公开了它们作为抗肿瘤药物和抗血栓药物的双重应用。
【技术实现步骤摘要】
【专利说明】咪畦并化惦-6-甲醜-Met-AA-OBzI，其合成，活性和应用 专利
化巧-6-甲醜-Met-AA-OBzl，涉及它们的制 备方法，涉及它们对肿瘤细胞增殖的抑制作化进一步涉及它们对肿瘤增长的抑制作化进 一步涉及它们的抗血栓活性，因而本专利技术涉及它们作为抗肿瘤药物和抗血栓药物的双重应 用。本专利技术属于生物医药领域。
技术介绍
癌症是一组可影响身体任何部位的多种疾病的通称。使用的其它术语为恶性肿瘤 和赏生物。据世界卫生组织统计，癌症是世界上的头号死因之一，尤其是在发展中国家。而 全世界癌症死亡人数预计将继续上升，到2030年将超过1310万。因此，开发新的高效，低 毒，毒副作用小的抗肿瘤药物一直是新药研究的重要课题之一。 随着对肿瘤特性和发病本质的认识，专利技术人曾经公开下式代表的3H-咪哇并化巧-6-甲醜-AA-OBzl(其中AA代表甘氨基酸或其它k氨基酸残基）在1ymol/kg 剂量下显示良好的抗肿瘤活性。通过进一步研究专利技术人认识到，在3H-咪哇并化 巧-6-甲醜-AA-OBzl的6-甲醜基和AA-OBzl基之间插入Met残基，不仅可W延缓它的代 谢达到提高抗肿瘤活性的目的，而且可W增加抗血栓活性。血栓是危害肿瘤患者预后的并 发症。通过送种修饰，获得具有抗肿瘤和抗血栓双重活性的化合物，具有良好的临床应用前 景。根据送些认识，专利技术人提出了本专利技术。
技术实现思路
化巧-6-甲 醜-Met-AA-OBzl(式中AA选自kAla，kVal，kMet，kAsp (OBzl)残基）。 本专利技术的第二个内容是提供3H-咪哇并化巧-6-甲醜-Met-AA-OBzl(式 中AA选自L-Ala，L-Val，L-Met，L-Asp (OBzl)残基）的合成方法，该方法包括： (1化-组氨酸在稀硫酸催化下与甲醒进行Pictet-Spengler缩合生成6S-4,5,6, 7-四氨-3H-咪哇并化巧-6-駿酸； (2)6S-4,5,6, 7-四氨-3H-咪哇并化巧-6-駿酸转化为 6S-4,5,6, 7-四 氨-3H-咪哇并化巧-6-甲酸甲醋； (3)65-4,5,6,7-四氨-3护咪哇并化巧-6-甲醋用高儘酸钟氧化为3护咪 哇并化巧-6-甲酸甲醋； (4)3H-咪哇并化巧-6-甲酸甲醋在化0H溶液（2脚中皂化成3H-咪哇并 化巧-6-甲酸； 巧)Boc-Met与氨基酸予醋在偶联得到Boc-Met-AA-OBzl(式中AA选自L-Ala， L-Val，L-Met，L-Asp(OBzl)残基）；[001引化)Boc-Met-AA-OBzl在4N氯化氨的己酸己醋溶液中得到Met-AA-OBzl(式中AA选自L-Ala，L-Val，L-Met，L-Asp(OBzl)残基）； (7)3H-咪哇并化巧-6-甲酸与Met-AA-OBzl偶联得到3H-咪哇并化巧-6-甲醜-Met-AA-(ffizl(式中AA选自kAla，kVal，kMet，kAsp(0化1)残基）。化巧-6-甲醜-Met-AA-OBzl(式 中AA选自L-Ala，L-Val，L-Met，L-Asp(OBzl)残基）对肿瘤细胞增殖的抑制作用。 本专利技术的第四个内容是评价3H-咪哇并化巧-6-甲醜-Met-AA-OBzl(式 中AA选自L-Ala，L-Val，L-Met，L-Asp(OBzl)残基）对肿瘤生长的抑制作用。 本专利技术的第五个内容是评价3H-咪哇并化巧-6-甲醜-Met-AA-OBzl(式 中AA选自L-Ala，L-Val，L-Met，L-Asp(OBzl)残基）对血栓形成的抑制作用。【附图说明】化巧-6-甲醜-Met-Pro-OBzl的合成路线.U肥册，&0，H2S04,65°C ;ii)Me0H，SOClz'CrC ;iii)DMF，立己胺，KMn〇4;iv)NaOH，H2〇，(TC ;v)二环己基碳 二亚胺值CC)，1-居基苯并H哇化OBt)，N-甲基吗晰（NMM)，四氨巧喃灯HF) ;vi)4N氯化氨 的己酸己醋溶液，(TC ;vii)二环己基碳二亚胺值CC)，1-居基苯并H哇化OBt)，N-甲基吗 晰（NMM)，DMF. 5a中AA = kAla残基，5b中AA = kVal残基，5c中AA = kMet残基，5d中 AA = kAsp (OBzl)残基。【具体实施方式】 为了进一步阐述本专利技术，下面给出一系列实施例。送些实施例完全是例证性的，它 们仅用来对本专利技术进行具体描述，不应当理解为对本专利技术的限制。 实施例1制备6S-4, 5,6, 7-四氨-3H-咪哇并化巧-6-駿酸（1)[002d10.00g(64.5mm0Uk组氨酸，30血水混合于100血茄瓶中，冰浴下，用恒压漏斗 逐滴加入2mL浓硫酸，随浓硫酸的加入，原料逐渐溶解，待其完全溶解后，向反应液中加入 40 %的甲醒溶液lOmU在微波加速反应仪65°C下反应5小时。反应完毕后，冰浴下缓慢滴加 浓氨水调溶液P册-7,有大量无色沉淀析出，减压过滤，得到10. 76g巧9. 2% )标题化合物， 为无色固体。ESI-MS(m/z) :168[M+田+。化巧-6-甲酸甲醋似 冰浴下在100血茄瓶里加15.6血甲醇，用恒压漏斗缓慢滴加1. 56血二氯亚讽， 30min后加入1.00g(6mmol)6S-4,5,6,7-四氨-3H-咪哇并化巧-6-駿酸似，室 温反应3天后，TLC监测反应完全，反应混合物减压浓缩，残留物加甲醇溶解并减压浓缩。该 操作重复3次得无色泡状固体，再加己離抽干重复3次得无色粉末，最后用甲醇/己離重结 晶得0. 58g(53%)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/z)181[M+田+。实施例3制备3H-咪哇并化巧-6-甲酸甲醋（3) 化巧-6-甲酸甲醋（3)，加DMF使溶解。向该溶液中滴加ImLH己胺调抑到8,分H次加入 1.2g(7.6mmol)高儘酸钟。反应6小时后，TLC监测反应完毕。反应物吹干，得到的黑色固体 用1畑C1溶液溶解，冰浴下滴加2關aOH溶液调抑到7,析出大量无色固体。该固体W二氯 甲焼/甲醇为洗脱剂用硅胶柱纯化，得0. 68g(63. 2%)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/ z)177+。化巧-6-駿酸（4)冰浴下在100血茄瓶里力日40血化0H溶液（2脚，lOmin后力日入 5. 30g(29. 9mmol)3H-咪哇并化巧-6-甲酸甲醋（4)，反应1小时后TLC显示反应 完毕，冰浴下向反应液中滴加2NHC1溶液调抑到7,析出大量无色固体。该固体W二氯甲 焼/甲醇为洗脱剂用硅胶柱纯化，得1.50g(30% )标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/ z)162。实施例5制备Boc-Met-Ala-OBzl 称取3. 72g(14. 93mmol)Boc-Met于250血茄瓶中，加入50血THF。在冰浴和 揽拌下依次加入 1. 92g(14. 93mm〇UHOBt及 3. 52g(17.OSmmoUDCC，活化 30min。称取 5g(14. 24mmol)Tos?Ala-OBzl于100血小H角瓶中，用THF溶解后，于冰浴下用NMM调抑 至7,然后将该溶液滴加至茄形瓶的反应液中，最后用NMM调反应液抑值至8。室温反应 本文档来自技高网...
【技术保护点】
下式的3H‑咪唑并[4，5‑c]吡啶‑6‑甲酰‑Met‑AA‑OBzl，式中AA选自L‑Ala，L‑Val，L‑Met，L‑Asp(OBzl)残基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：赵明，彭师奇，吴建辉，王玉记，陈海燕，李关宇，刘文超，
申请(专利权)人：首都医科大学，
类型：发明
国别省市：北京;11
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