盐酸头孢卡品酯的制备方法技术

本发明专利技术公开了盐酸头孢卡品酯的制备方法，包括：1)将式I所示的化合物搅拌溶解于吡啶中加入甲基磺酰氯，搅拌反应，过滤，得含有式II所示的化合物的液体；2)在脯氨酸、二异丙胺存在的情况下，7-ACA与含有式II所示的化合物的液体反应，得式III所示的化合物；3)式III所示的化合物与碳酸钾反应得式IV所示的化合物；4)二异丙胺存在下，式IV所示的化合物与氯磺酰异氰酸酯反应得式V所示的化合物；5)磷酸钾、醋酸铜的存在下，将步骤4)所得的式V所示的化合物与特戊酸碘甲酯在DMF中反应，磷酸水溶液终止反应，得式VI所示的化合物；6)将式VI所示的化合物脱保护得到盐酸头孢卡品酯。该方法大大提高产品收率，副产物少，特别适合大规模生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药化工领域，具体地，设及盐酸头抱卡品醋的制备方法。
技术介绍
头抱卡品醋是第3代可口服头抱类抗生素，它是日本盐野义公司开发的新型头抱 菌素类抗生素，其对革兰氏阳性、阴性菌都有具有很强的抗菌活性。 盐酸头抱卡品醋，化学名为：伽，7时-3-((氨基幾基）氧）甲 基-7-((狂)-2- (2-氨基嚷挫-4-基）-2-戊締酷）氨基）-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环 辛-2-締-2-簇酸化2-二甲基氧丙氧基甲基）醋盐酸盐一水合物，目前关于其合 成方法的报道较多，但都存在各种问题。IshikuraK等人（TheJouralOfAntibiotics. 1994,466-476)公开了一种头抱 卡品醋的合成方法，该方法W7-氨基头抱菌烧酸为原料，先经3-位修饰为胺甲酯氧甲基， 4-位簇基成醋得到化合物，该化合物再与Boc基保护的狂)-2- (2-氨基嚷挫-4-基）-2-戊 締酸（1)反应，然后经过水解得到关键中间体头抱卡品，头抱卡品在K2CO3作用下与特戊酸 舰甲醋（P0MI)成醋，最后用S氣乙酸（TFA)脱Boc基保护得头抱卡品醋。该方法中簇酸与 氨基缩合反应W及与特戊酸舰甲醋（P0MI)成醋的反应中，反应试剂选择不佳，都存在对主 环母核产生破坏作用，导致收率低，副产物多。 阳0化]W02008155615公开了一种合成头抱卡品醋的方法，该方法中使用N，0-双甲基 娃烷基）乙酷胺保护4-簇基和3-径甲基的径基，再与Boc基保护的氨基嚷挫戊締酸进行 酷胺化反应，不经分离直接与CSI反应，然后经醋化、脱保护等步骤得到目标产物。该方法 操作复杂，成本较高，不适合大规模生产。 CN102775425A公开了一种头抱卡品醋关键中间体头抱卡品二异丙胺盐的一锅煮 制备方法，尽管操作简便，但是该方法收率不高，两步反应产物在纯度未知的情况下，才仅 有 67%。 因此，本领域亟需一种收率高且适合大规模生产的盐酸头抱卡品醋的制备方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服上述现有的制备盐酸头抱卡品醋的方法中反应收率低等 缺陷，提供盐酸头抱卡品醋的制备方法。 盐酸头抱卡品醋中头抱母核对酸碱敏感度高、稳定性较差，制备过程中采用常规 方法往往会对母核杂环产生破坏，造成收率低副产物增多。本专利技术的专利技术人通过研究发现， 7-ACA与式II所示的化合物反应过程中，通过加入脯氨酸，一方面能够与7-ACA作用活化分 子促进反应活性，另一方面脯氨酸可W作为抑的缓冲剂，提高母核对酸碱的耐受性从而保 护母核不受破坏，同时，另外，专利技术人还发现，脯氨酸的加入同时也提高了 7-ACA的溶解，使 得该部反应更加快，由此，使得该过程反应的收率大幅提高；本专利技术的专利技术人通过研究还发 现，在步骤5)中，与特戊酸舰甲醋醋化过程中，加入憐酸钟、醋酸铜组合可W利用金属铜的 空轨道与母核N、0原子形成弱络合，从而保护母核，并且该组合的加入还能稳定特戊酸舰 甲醋，使得反应平衡更多向目标产物，从而提高了收率。 为了实现上述目的，本专利技术提供盐酸头抱卡品醋的制备方法，该方法包括W下步 骤： 1)将式I所示的化合物揽拌溶解于化晚中，于-15-0°C下加入甲基横酷氯，揽拌反 应1-化后，过滤，得含有式II所示的化合物的液体，置于-15-0°C，备用； 阳〇1引。在脯氨酸、二异丙胺存在的情况下，〇-l〇°C下，将7-ACA与步骤1)所得的含有式II所示的化合物的液体在甲醇中反应1-化，自然升至室溫，盐酸调节溶液抑至5,萃取，合 并有机相，减压浓缩，甲醇重结晶，干燥得式III所示的化合物；[001引如在10-15°C下，将式m所示的化合物与碳酸钟在水和1,4-二氧六环的混合溶 剂中反应2-化，萃取，减压浓缩，甲醇重结晶，得式IV所示的化合物； 4)在二异丙胺存在下，-10-0°c下，将步骤3)所得的式IV所示的化合物与氯横 酷异氯酸醋揽拌反应2-化，用饱和碳酸氨钢调节溶液抑至4-5,弃去水相，有机相冷却 至-10-0°C，第二次加入二异丙胺，揽拌反应20min，抽滤、二氯甲烧洗涂，真空干燥得式V所 示的化合物； 5)在憐酸钟、醋酸铜的存在下，在-5-5°C下，将步骤4)所得的式V所示的化合物 与特戊酸舰甲醋在DMF中揽拌反应30min，然后加入憐酸水溶液终止反应，萃取，用饱和食 盐水洗涂，过滤，减压浓缩，干燥得式VI所示的化合物； 6)将式VI所示的化合物在盐酸的甲醇溶液中脱保护基得到盐酸头抱卡品醋；[001引优选地，在步骤1)中，所述式I所示的化合物、甲基横酷氯和化晚的摩尔比为1 : 1. 3-1. 5 :10-15。 优选地，在本专利技术的方法的步骤2)的反应过程为：先将脯氨酸、二异丙胺与7-ACA 在甲醇中混合并降溫至10-15°C，然后将步骤1)所得的含有式II所示的化合物的液体滴入 反应1-化，自然升至室溫，使用2mol/L盐酸调节溶液抑至4,萃取，合并有机相，减压浓缩， 甲醇重结晶，干燥得式HI所示的化合物；其中，所述7-ACA、二异丙胺与式I所示的化合物 用量的摩尔比为0. 8-0. 9 :1-1. 2 :1，所述脯氨酸的用量为7-ACA的10-30重量％。进一步 优选情况下，所述脯氨酸的用量为7-ACA的15-20重量％。 本专利技术的步骤2)脯氨酸的加入，能够起到提高7-ACA的溶解性并活化7-ACA的作 用同时还能通过分子中的N、0原子与7-ACA环中杂原子弱相互作用提高杂环的稳定性，同 时，相比于现有技术收率大幅提高，并且步骤2)调节完抑后，脯氨酸成盐状态，水洗即可完 全除去，不会残留影响产品质量。 优选地，在步骤3)中，所述式III所示的化合物与碳酸钟的用量摩尔比为1 : 1. 5-2. 5 ;在水和1,4-二氧六环的混合溶剂中，水与1,4-二氧六环的体积比为1 :1-5。 在本专利技术中，优选情况下，在步骤3)中，在步骤4)中，所述式IV所示的化合物与 氯横酷异氯酸醋、第二次加入二异丙胺的用量摩尔比为1 :1. 1-1. 2 :1. 2-1. 5。 优选情况下，步骤5)的反应过程为，步骤5)的反应过程为：在-5-5°C下，将憐 酸钟、醋酸铜与式V所示的化合物在甲醇中混合，然后保持溫度将特戊酸舰甲醋滴入反应 30min，然后加入憐酸水溶液终止反应，萃取，用饱和食盐水洗涂，过滤，减压浓缩；其中，所 述式V所示的化合物与特戊酸舰甲醋用量的摩尔比为1 :1-1. 2,所述式V所示的化合物与 憐酸钟、醋酸铜的用量摩尔比为1 :2-5 :0. 5-1。进一步优选情况下，所述式V所示的化合物 与憐酸钟、醋酸铜的用量摩尔比为1 :2-3 :0. 5-0. 7。 在本专利技术中，所述醋酸铜并没有特别的限定，例如可W为无水醋酸铜或一水合醋 酸铜。 本专利技术的步骤5)相比于现有技术只在常规碱如碳酸钢等下与稳定性较差的特戊 酸舰甲醋进行醋化反应的情况，条件更溫和，避免对母核的破坏，有效减少副产物的产生， 从而顺利完成醋化，提高反应的收率。 在本专利技术中，制备方法中的各种反应都可W在本领域常规使用的容器中进行，例 如烧瓶、反应蓋等，容器的大小可W根据实际需要选择，所有反应优选在揽拌下进行，反应 过程的监测可W使用本领域常规使用的方法，例如化C、GCMS或LCMS等。本专利技术的各本文档来自技高网...

【技术保护点】
盐酸头孢卡品酯的制备方法，其特征在于其包括如下步骤：1)将式I所示的化合物搅拌溶解于吡啶中，于‑15‑0℃下加入甲基磺酰氯，搅拌反应1‑2h后，过滤，得含有式II所示的化合物的液体，置于‑15‑0℃，备用；2)在脯氨酸、二异丙胺存在的情况下，0‑10℃下，将7‑ACA与步骤1)所得的含有式II所示的化合物的液体在甲醇中反应1‑2h，自然升至室温，盐酸调节溶液pH至5，萃取，合并有机相，减压浓缩，甲醇重结晶，干燥得式III所示的化合物；3)在10‑15℃下，将式III所示的化合物与碳酸钾在水和1，4‑二氧六环的混合溶剂中反应2‑3h，萃取，减压浓缩，甲醇重结晶，得式IV所示的化合物；4)在二异丙胺存在下，‑10‑0℃下，将步骤3)所得的式IV所示的化合物与氯磺酰异氰酸酯搅拌反应2‑3h，用饱和碳酸氢钠调节溶液pH至4‑5，弃去水相，有机相冷却至‑10‑0℃，第二次加入二异丙胺，搅拌反应20min，抽滤、二氯甲烷洗涤，真空干燥得式V所示的化合物；5)在磷酸钾、醋酸铜的存在下，在‑5‑5℃下，将步骤4)所得的式V所示的化合物与特戊酸碘甲酯在DMF中搅拌反应30min，然后加入磷酸水溶液终止反应，萃取，用饱和食盐水洗涤，过滤，减压浓缩，干燥得式VI所示的化合物；6)将式VI所示的化合物在盐酸的甲醇溶液中脱保护基得到盐酸头孢卡品酯；...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈令浩，
申请(专利权)人：青岛辰达生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37