本发明专利技术提供用于治疗癌症的组合物，该组合物包括基本上由50-65mol％的磷脂酰胆碱脂质、30-45mol％的胆固醇和2-8mol％的PEG-脂质组成的两性离子脂质体；和顺铂。顺铂以使得总脂质重量与顺铂重量的比例为约65:1至约95:1的量包封在脂质体中。还公开了用于制备脂质体顺铂和治疗癌症的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】用于癌症疗法的脂质体顺铂组合物 相关申请的交叉引用 本申请要求2013年3月13日提交的美国临时申请序列第61/780,272号的优先 权权益，其全部内容通过引用并入本文。 在联邦赞助的研究和开发下所做的关于专利技术权利的陈述 不适用 关于以光盘提交的"序列表"、表格或计算机程序列表附件 不适用 专利技术背景 基于铂的药物（或"铂类"）是有效的抗癌药物，其形成阻断癌细胞中DNA和RNA 合成的DNA加合物并诱导细胞凋亡。顺铂、卡铂和奥沙利铂是用于治疗多种实体瘤，包括卵 巢癌、肺癌、结肠直肠癌、睾丸癌、膀胱癌、胃癌、黑色素瘤和头颈癌的主要铂类。然而，铂类 的主要缺点是毒性。常见的副作用包括肾和神经损伤、高端听力损失、持久恶心和呕吐。 顺铂（Cis-PtCl2 (NH3)2Jn下面式I所示）在1978年经FDA批准用于治疗多种癌 症，并自那以后已用于癌症治疗。顺铂呈现出平面分子结构，并在25-37°C在0. 9%盐水中 具有约l-2mg/mL(在65°C为8mg/mL)的溶解度。顺铂通过静脉注射盐水（氯化钠溶液）给 予患者并通过被动扩散或其他易化转运机制进入细胞。一旦在细胞质内，顺铂发生水解。氯 化物配体各自被水分子代替，产生带正电荷的分子。不带电荷的种类是非反应性的，但一价 阳离子和二价阳离子种类是最具反应性的。 顺铂是特别有毒的药物。存在与使用该药物相关联的几个缺点：a)其严重毒性， 例如肾毒性、神经毒性和呕吐发生（emetogenesis)，这是主要的剂量限制因素；b)其通过 肾脏快速排泄，导致循环半衰期短；c)其与血浆蛋白亲和力强；和d)其在室温下约lmg/mL 的有限水溶性。希望开发一种制剂，其将在肿瘤部位局部增加顺铂的浓度。还希望减少顺 铂在其他组织中的积累以使毒副作用最小化。 脂质体已用作铂类的传送载体以试图减少药物的毒性。脂质体是包括分离外部和 内部水相的磷脂双层的囊泡。脂质体能够在脂质双层中运载疏水性药物和/或在水性核心 中运载亲水性药物以用于药物递送。脂质体尺寸通常在直径为50至250nm的范围内，其中 50至150nm的直径特别优选用于某些应用。脂质体铂类（包括顺铂）的使用已呈现出巨大 的挑战。脂质体铂类证实与游离药物相比，分布、代谢和从体内排泄的独特模式，以及不同 的毒性水平和独特的副作用。特别地，优化脂质体铂类的释放速率在安全性与效力之间难 以维持平衡。通常，泄漏的脂质体将使包封的药物更容易获得，但会造成与天然药物类似的 更大的毒性风险。另一方面，较少泄漏的脂质体可以减少毒性，但可能无法为足够的效力提 供充足的药物释放。 美国专利第6, 126, 966号（'966专利）描述了空间稳定的脂质体顺铂。具体地，月旨 质体组合物被描述为成囊泡（vesicle-forming)脂质（例如，磷脂酰胆碱），其具有1-20摩 尔％之间的成囊泡脂质衍生物和具有不带电帽的亲水性聚合物（例如，聚（乙二醇）改性 磷脂），所述脂质体经形成，使得亲水性聚合物在脂质体的内和外表面上形成亲水聚合物链 的涂层。然而，另一报道包括含有聚（乙二醇）_二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（DSPE-PEG5000)的 二硬脂酰磷脂酰胆碱（DSPC)分散体在各浓度下的低温-TEM图像（BiophysicalJournal， 第85卷，2003年12月，第3839-3847页）。该图像表明，相对于'966专利中要求保护的脂 质体，含有低至7.1111〇1%的03?￡^^6500003?(：的混合物主要为胶束。此外，'966专利中描 述的空间稳定的脂质体顺钼在II期研究试验中显示有限的体内功效（Feng等人，Cancer Chemother.Pharmacol. 54 :441-448. 2004)。清楚地，不能基于脂质体的组成简单地预测脂 质体结构和物理性质，包括体内半衰期和药物释放曲线。 考虑到已知制剂的缺点，希望开发与现有的脂质体和非脂质体铂疗法相比具有改 善性质的脂质体顺铂。存在平衡效力和安全性并改善顺铂对靶向癌细胞的生物利用度的制 剂的需求。本专利技术满足了这些和其他需求。 专利技术概述 在一个方面，本专利技术提供用于治疗癌症的组合物。该组合物包括：(a)基本上由 50-75mol%的磷脂酰胆碱脂质或磷脂酰胆碱脂质混合物、20-45mol%的胆固醇和2-8mol% 的PEG-脂质组成的两性离子脂质体；和（b)顺铂，其以使得总脂质重量与顺铂重量的比例 为约40:1至约95:1的量包封在脂质体中。 在第二个方面，本专利技术提供用于治疗癌症的组合物。该组合物包括：(a)基本上由 50-65mol%的磷脂酰胆碱脂质或磷脂酰胆碱脂质混合物、30-45mol%的胆固醇和2-8mol% 的PEG-脂质组成的两性离子脂质体；和（b)顺铂，其以使得总脂质重量与顺铂重量的比例 为约65:1至约95:1的量包封在脂质体中。 在另一个方面，本专利技术提供治疗癌症的方法。该方法包括向需要其的受试者给予 本专利技术的组合物。【附图说明】 图1显示含有和不含有二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-PEG2000(DSPE-PEG2000)的脂质 体顺铂制剂的TEM显微照片。 图2显示含有不同量的DSPE-PEG2000的脂质体顺铂制剂的TEM显微照片。 图3显示含有不同量的DSPE-PEG5000的脂质体顺铂制剂的TEM显微照片。 图4显示在小鼠KB肿瘤模型中给予各种脂质体顺铂制剂所产生的最大耐受剂量 (MTD)和DNA/Pt加合物水平。 图5显示在小鼠KB肿瘤模型中DNA/Pt加合物随时间的形成。 图6显示给予脂质体顺铂制剂后裸小鼠的KB肿瘤随时间的中位生长。 图7显示给予脂质体顺铂制剂后裸小鼠的A427肿瘤随时间的平均生长。 专利技术详述I?概述 本专利技术涉及用于癌症疗法的脂质体顺铂组合物。本文所述的脂质体组合物基本上 由磷脂酰胆碱、胆固醇、聚乙二醇（PEG)缀合的脂质和包封的顺铂组成。本领域技术人员将 理解，该组合物将通常包括包封的介质或缓冲剂，和外部介质。还描述了用于制备该组合物 和用该组合物治疗癌症的方法。该组合物特别有用于增强癌细胞中细胞内的顺铂生物利用 度和改善癌症治疗的整体安全性。该组合物可广泛适用于预防和控制癌症，为患者和临床 医生提供多种益处。 11 ?定义 如本文所用，术语"脂质体"涵盖由脂质双层包围的任何隔室。术语脂质体包括单 层囊泡，其由单一的脂质双层构成，且直径通常在约20至约400nm范围内。脂质体也可以是 多层的，其直径通常在I-IOym范围内。在一些实施方式中，脂质体可包括多层囊泡（MLV; 尺寸为约Iym至约IOym)、大单层囊泡（LUV;尺寸为几百纳米至约IOym)和小单层囊泡 (SUV;尺寸为约20nm至约200nm)。 如本文所用，术语"两性离子脂质体"是指含有在同一脂质分子中具有带正电荷和 带负电荷的官能团的脂质的脂质体。两性离子脂质体的整个表面电荷将根据外部介质的PH 而变化。通常，两性离子脂质体的整个表面电荷在生理pH(即，pH~7. 4)下是中性的或阴 性的。 如本文所用，术语"脂质体尺寸"和"平均粒径"是指脂质体的外径。平均粒径可 通过多种技术，包括动态光散射（DLS)、准弹性光散射（QELS)和电子显微镜来确定。 如本文所用，术本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于治疗癌症的组合物，包含：(a)基本上由约50mol％至约75mol％的磷脂酰胆碱脂质或磷脂酰胆碱脂质混合物、约20mol％至约45mol％的胆固醇和约2mol％至约8mol％的PEG‑脂质组成的两性离子脂质体；和(b)顺铂，其以使得总脂质重量与顺铂重量的比例为约40:1至约95:1的量包封在所述脂质体中。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：W·麦吉，
申请(专利权)人：马林克罗特有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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