用于利扎曲坦的薄膜和药物递送系统技术方案

本发明专利技术涉及包含聚合物组分和治疗有效量的利扎曲坦或其药学上可接受的盐的薄膜产品。本发明专利技术还涉及包含聚合物组分和治疗有效量的苯甲酸利扎曲坦的薄膜产品。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】用于利扎曲坦的薄膜和药物递送系统 专利
本专利技术涉及快速溶解性薄膜及其制备方法。所述薄膜包含聚合物组分。薄膜还可 包含均匀分布在整个薄膜中的活性成分。均匀或均一分布可通过控制一种或多种参数来实 现，具体是，在薄膜形成之前和形成过程中消除气袋，并且在薄膜形成固态结构时采用干燥 工艺，所述干燥工艺减少薄膜中的活性剂或组分的聚集或凝集。 相关抟术背景 活性成分，例如药物或药品，可制成片剂形式以实现精确而一致的给药剂量。然 而，这种药物制备与分配形式存在许多缺点，这些缺点包括必须加入大量辅料以获得能够 操控的大小，较大的药物形式要求额外的储存空间，以及分配过程包括片剂计数而具有不 精确的倾向。此外，据估计占人群高达28%比例的很多人存在片剂吞咽困难。虽然可将片 剂打成较小的片或者甚至压碎以解决吞咽困难问题，但这对许多片剂或丸剂并不是适合的 解决方案。例如，压碎或破坏片剂或丸剂以利于消化（单用或与食物混合），还可能会破坏 其控释特性。 作为片剂或丸剂的替代形式，可采用薄膜负载活性成分如药物、药品等。然而，传 统的薄膜及由其制备药物递送系统的方法遇到了许多使其不能够在实践中使用的不利情 况。 包含药物活性成分的薄膜可参见Fuchs等人的期限届满的美国专利第4, 136, 145 号（"Fuchs")。这些薄膜可形成片，经干燥然后切割成各个剂量。Fuchs专利提出了制备 均匀薄膜的方法，包括将水溶性聚合物、表面活性剂、调味剂、甜味剂、增塑剂和药物进行组 合。据揭示，可以将这些提到的柔性薄膜用于口服、外用或肠内使用。Fuch所揭示的具体用 途的例子包括：将薄膜应用于身体粘膜区域，包括口腔、直肠、阴道、鼻腔和耳部。 然而对按照Fuchs公开的方法制备的薄膜进行检测，发现这类薄膜会发生颗粒聚 集或团聚，即自聚集，使它们从本质上说是不均匀的。该结果可能是由Fuchs的方法参数导 致的，尽管没有公开，但该方法可能包括采用较长的干燥时间，从而促使分子内吸引力、对 流力、气流等形成这类团聚。团块的形成随机分布薄膜组分以及存在的任何活性剂。在涉及大剂量的情况下， 薄膜的尺寸的微小改变将导致每片薄膜中活性剂含量的巨大差异。如果这种薄膜是包含低 剂量活性剂的薄膜，则可能该薄膜的有些部分基本上不含任何活性剂。由于薄膜片通常被 切割成单位剂量，因而某些剂量可能不含或含有对推荐治疗不足量的活性剂。切割薄膜中 相对于活性成分的量没能实现高精确度对患者可能是有害的。出于这个原因，由诸如Fuch 方法形成的剂型很可能不能满足政府或管理局，例如美国食品和药物管理局（"FDA"），关 于剂型中活性剂的差异的严谨标准。目前，如全球各管理当局所要求的那样，剂型中存在的 活性剂的量的变化不能超过所需或标注量的10%。对于薄膜基剂量单位，实际上是要求薄 膜必须均一。 导致薄膜不均匀的自聚集问题在Schmidt的美国专利4, 849, 246中得到解决 ("Schmidt")。Schmidt具体指出，Fuchs所公开的方法不能提供均一薄膜并且认识到不均 匀薄膜的产生必然导致给药剂量不精确，而精确给药是药学领域中尤其重要的问题，如上 所述。Schmidt放弃诸如Fuchs所述的单层薄膜可提供精确剂型的概念，而是通过形成多层 薄膜来尝试解决上述问题。但是，他的方法是多步工艺，增加了成本和复杂性而不适合商业 应用。 其他美国专利直接解决常规薄膜形成技术中固有的颗粒自聚集和不均匀的问 题。在一种克服不均匀性的尝试中，为减少薄膜中的组分聚集，Horstmann的美国专利 5, 629, 003和Zerbe等的美国专利5, 948, 430尝试在干燥之前结合额外的成分，即分别掺入 凝胶成形剂和多元醇以增加薄膜粘度。该方法的缺点在于，需要额外组分而增加额外成本 和制造步骤。而且，这两种方法采用常规耗时的干燥法，例如采用干燥箱、烘道、真空干燥器 或其它此类干燥设备的高温气浴方法。尽管采用了粘度调节剂，长时间干燥倾向于促使活 性成分和其他辅料聚集。该方法还存在使活性剂（即药物或维生素C或其他组分）长时间 暴露于湿气和高温的风险，可能导致其失效或者甚至有害。 除了与长时间暴露于湿气过程中活性剂的降解有关的考虑之外，常规干燥法本身 也不能提供均一薄膜。常规工艺过程中热处理持续时间（常常称为"热历史"）以及施加热 的方式对所得薄膜产物的形成和形态存在直接影响。对于最适合结合药物活性剂的相对较 厚的薄膜，常规干燥法更加难以实现均匀性。因为干燥过程中薄膜表面和薄膜内部不是同 时经历相同的外部条件，较厚的均一薄膜更加难以实现。因此，由这种常规工艺制备的相对 较厚的薄膜表现为对流和分子间力导致的不均匀结构并且要求超过10%的含水量以保持 柔性。游离水分含量常常可随时间影响药物，导致效力问题以及由此导致最终产品的不一 致性。 常规干燥法通常包括：采用干燥箱、干燥炉等利用加压热空气。获得均一薄膜的 困难与成膜组合物中的水蒸发过程和流变性质直接相关。当水性聚合物溶液的表面与高温 气流接触时，例如，成膜组合物通过热空气加热炉时，表面随立即蒸发，在所述表面上形成 聚合物薄膜或外皮。这密封了该表面下方余留的水性成膜组合物，形成了一道屏障，余留的 水在蒸发时必须强迫自己通过该屏障，以获得干燥的薄膜。由于薄膜外的温度持续升高， 在所述薄膜表面下方形成水汽压强，牵拉该薄膜表面，并最终撕开该薄膜表面，以允许水汽 逸出。一旦水汽得以逸出，所述聚合物薄膜表面重新形成，而该过程会重复直至薄膜完全 干燥。观察到所述薄膜表面的破坏和重新形成导致〃波纹（ripple)效应"，这会造成不均 匀性，并因而产生不均匀的薄膜。视聚合物而定，表面通常会紧密密封以使余留的水难以移 出，这导致非常久的干燥时间、较高温度以及较高能量耗费。 其它因素，例如混合技术，也在适用于市场化和注册审批的药物薄膜的制造中起 一定作用。在混合过程中或之后的薄膜制造过程中，空气可能会被阻留在组合物中，由于水 分在干燥阶段过程中蒸发，这会在薄膜产品中留下空隙。薄膜常在空隙周围崩塌，导致不均 匀薄膜表面，因而导致最终薄膜产品的非均匀性。即使因气泡所致的薄膜中的空隙不崩塌， 均匀性也仍会受到影响。该情况也会提供不均匀薄膜，其中该不均匀分布的空间占据了本 该由薄膜组合物占据的空间。上述专利均没有解决薄膜中已引入空气所致的问题，也没有 提出相应的解决方案。因此，需要用于薄膜产品的方法和组合物，其利用最少数量的材料或组分，并且其 在整个薄膜区域中提供基本无自聚集（non-self-aggregating)的均一异质性。优选地，所 述薄膜通过如下因素产生：选择能够提供所需粘度的聚合物或聚合物组合、成膜方式（例 如逆转辊涂），以及受控且优选快速的干燥方式，所述干燥方式用于保持非自聚集的组分的 均一分布，而不必添加现有技术专利（例如前述的Horstmann和Zerbe专利）的产品和方 法中似乎必需的凝胶形成剂或多元醇等。优选地，所述薄膜也将纳入组合物和生产方法，其 基本减少或消除薄膜中的空气，由此促进最终薄膜产品中的均匀性。
技术实现思路
本专利技术的一个实施方式是一种薄膜产品，其包含聚合物组分和治疗有效量的曲普 坦（triptan)或其药学上可接受本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种薄膜产品，其包含：a.聚合物组分；和b.治疗有效量的利扎曲坦或其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：E·戴迪，A·M·斯高贝尔，D·R·巴伯，G·L·迈尔斯，
申请(专利权)人：莫诺索尔克斯有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US