本发明专利技术涉及一种工业化生产硝酸布康唑中间体1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑的方法。所述方法包括以下步骤：(1)以1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑和氯化亚砜为原料，在二氯甲烷中加热回流，充分反应后，冷却，得反应液；(2)在步骤(1)所得反应液中依次缓慢加入冷水和无水碳酸钠，抽滤，弃固体，将液体浓缩、干燥，即得。本发明专利技术提供的方法对合成过程中的条件和参数进行全面优选，提高了产物的纯度和收率，更适于大规模工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术设及硝酸布康挫的生产工艺，具体设及硝酸布康挫中间体 1-(2-氯-4-(4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫的生产方法。
技术介绍
硝酸布康挫度utoconazole nitrate)是一种临床上用于治疗外阴道念珠菌的药 物，具有疗效显著、复发率低、耐受性好、不良反应发生率低等特点。 硝酸布康挫化学结构如下所示：KeithA.M.Wa化e;r，AllenC.Braemer等于 1978 年发表的文章"l--IH-imidazolenitrate,anewpotent anti化ngalagent"中，公开了硝酸布康挫的合成方法；近年来，张海波等学者对于该药物 的合成方法也有所报道。 硝酸布康挫的主体合成路线如下所示：〇 然而，现有技术对该药物的研究多集中在实验室水平，对于药品的规模化生产而 言，现有技术提供的硝酸布康挫生产工艺复杂、成本较高，产品产率和纯度也不能满足工业 化生产的需要。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术的缺陷，通过对合成过程中的条件和参数进行全面 的调整，提供一种符合药厂大规模工业化生产需要的硝酸布康挫合成方法。 具体而言，本专利技术提供了一种硝酸布康挫中间体1-(2-氯-4-(4-氯苯基）下 基）-1氨-咪挫的合成方法。 所述1-(2-氯-4-(4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫的化学结构如下所示。 本专利技术所述方法包括W下步骤： (1)W1-(2-径基-4-(4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫和氯化亚讽为原料，在二氯 甲烧中加热回流，充分反应后，冷却，得反应液； (2)在步骤（1)所得反应液中依次缓慢加入冷水和无水碳酸钢，抽滤，弃固体，将 液体浓缩、干燥，即得。 本专利技术步骤（2)所述冷水的溫度为不高于20°C，优选为4~10°C。 步骤（2)所述冷水与所述反应液的体积比为0. 004~0. 006 :1。 步骤（2)所述冷水的加入方式为：边揽拌边W0.1~Iml/s的速度加入，优选为W 0. 4~0.6ml/s的速度加入。 步骤（2)所述无水碳酸钢的质量与加入冷水后液体体积之比为1. 0~1.化g/L。 步骤（2)所述浓缩为在50~60°C下浓缩至无二氯甲烧蒸出为止。 本专利技术在对步骤似进行优选的基础上，对步骤（1)的方案进行优选，获得制备硝 酸布康挫中间体1-(2-氯-4-(4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫的优选方案。具体的，本专利技术 所述方法优选包括W下步骤： (1)取2~5份1- (2-径基-4- (4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫，充分溶解于25~ 35份二氯甲烧，在15~25°C下W1~2ml/s的速度滴加2~5份氯化亚讽，缓慢升溫至 30~35°C，保溫反应0. 5~1. 5小时，再在55~65°C回流反应0. 5~1. 5小时，缓慢冷却 至20°CW下，得反应液； (2)在步骤（1)所得反应液中边揽拌边W0. 1~Iml/s的速度加入溫度不高于 20°C的水，所述反应液与水的体积比为0. 004~0. 006 :1，再W1. 0~1.化g/L加入无水碳 酸钢，抽滤，弃固体，将液体在50~60°C下浓缩至无二氯甲烧蒸出为止，干燥，即得。 本专利技术所述反应过程中，未反应完全的1-(2-径基-4-(4-氯苯基）下基）-1 氨-咪挫，由于与目标产物结构相似，未反完全的1-(2-径基-4-(4-氯苯基）下基）-1 氨-咪挫会影响后续合成硝酸布康挫过程产品的产率和纯度。本专利技术通过对反应过程及 相关参数的优化，一方面确保反应的充分进行，提高产品的纯度，另一方面通过对其它反应 条件的控制充分提高产物的收率，从而确保W中间体1-(2-氯-4-(4-氯苯基）下基）-1 氨-咪挫为原料继续合成硝酸布康挫终产品的纯度及产量。为了满足大规模工业化生产的需要，本专利技术所述用于生产1-(2-氯-4-(4-氯苯 基）下基）-1氨-咪挫的原料1-(2-径基-4-(4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫宜采用化学 合成方法生产得到，并将合成所得的1-(2-径基-4-(4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫作为中 间产物直接用于后续硝酸布康挫的合成。 然而，在工业化大规模生产中，W1-氯-4-(4-氯苯基）-2-下醇为原料生 产1-(2-径基-4-(4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫的反应过程中极易引入大量杂质，包 括1-(1-氯-4-(4-氯苯基）下烧-2-基）-1氨-咪挫、4-(4-(1氨-咪挫-1-基）苯 基）-1-氯-2-下醇等，影响合成硝酸布康挫的后续过程。所述杂质的结构如表1所示。 表1 :1-(2-径基-4-(4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫合成中的主要杂质 本专利技术为了提高终产品硝酸布康挫的产率和纯度，对中间产物1-(2-径 基-4-(4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫的制备步骤进行了优化。通过对上述反应过程及相 关参数的优化，可W显著减少所述杂质的产生，W提高所述中间体1-(2-径基-4-(4-氯苯 基）下基）-1氨-咪挫的纯度及产量，从而提高硝酸布康挫终产品的品质。 具体的，所述1-(2-径基-4-(4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫可由包括W下步骤的 方法制备而成： 取浓度10~30 %的氨化钢DMF溶液，在冰浴条件下，缓慢滴加浓度10~30 %的 咪挫DMF溶液，加热揽拌反应，冷却后，缓慢加入步骤（1)所得1-氯-4-(4-氯苯基）-2-下 醇，所述氨化钢DMF溶液、咪挫DMF溶液与1-氯-4- (4-氯苯基）-2-下醇的重量比为5~9 : 5~9 :3~7 ;加热揽拌反应，冷却后，得反应液；在所述反应液中依次加入正己烧和冰水， 充分揽拌，至停止析出沉淀后过滤，洗涂滤饼，离屯、干燥，用乙酸乙醋及活性炭重结晶，得中 间产物1- (2-径基-4- (4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫。 优选地，所述1-(2-径基-4-(4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫可由包括W下步骤的 方法制备而成： 取浓度10~30 %的氨化钢DMF溶液，在冰浴条件下，W1~3ml/s的速度边揽拌 边滴加浓度10~30%的咪挫DMF溶液，在58~62°C下揽拌反应55~65min，用冰盐浴法 冷却后，缓慢加入1-氯-4-(4-氯苯基）-2-下醇，所述氨化钢DMF溶液、咪挫DMF溶液与 1-氯-4-(4-氯苯基）-2-下醇的重量比为5~9:5~9:3~7;在58~62 °C下揽拌反应 115~125min，用冰盐浴法冷却后，得反应液；在所述反应液中加入占所述反应液重量20~ 25%的正己烧，W1~5转/秒的速度揽拌10~20min后，再加入占所述反应液重量300~ 400%的冰水，W1~5转/秒的速度揽拌至停止析出沉淀后过滤，用占滤饼重量1/3~1/2 倍的水洗涂滤饼1~2次，W转速2500~3000r/min条件离屯、干燥50~70min，用分别占 所述离屯、干燥所得产物重量2~3倍和0. 04~0. 06倍的乙酸乙醋和活性炭，在-7~-3°C 静置10~16小时进行重结晶，在45~55°C下对重结晶所得产物进行干燥，得l-(2-径 基-4-(4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫。 为了满足大规模工业化生产的需要，本专利技术所述用于生产1-(2-径基-4-(4-氯苯 基）下基）-1氨-咪挫的原料1-氯-4-(4-氯苯基）-2-下醇宜采用化学合成方法生本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种工业化生产硝酸布康唑中间体的方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)以1‑(2‑羟基‑4‑(4‑氯苯基)丁基)‑1氢‑咪唑和氯化亚砜为原料，在二氯甲烷中加热回流，充分反应后，冷却，得反应液；(2)在步骤(1)所得反应液中依次缓慢加入冷水和无水碳酸钠，抽滤，弃固体，将液体浓缩、干燥，即得。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李伏君，白璐，彭开锋，文峰球，李三新，龚云，
申请(专利权)人：株洲千金药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南;43
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。