本申请涉及使用经口因子XA抑制剂治疗血栓形成的单位剂量调配物和方法。在灵长类动物中抑制凝血所需的本文所揭示的因子Xa抑制剂化合物的单位剂量比在其它动物模型(诸如，啮齿动物)中获得类似凝血抑制程度所需的单位剂量低。本文还教示适用于预测人类活体内抗血栓形成活性的活体外检定。
【技术实现步骤摘要】
【专利说明】使用经口因子XA抑制剂治疗血栓形成的单位剂量调配物 和方法 本申请是申请日为2007年11月15日、申请号为200780050362. X、专利技术名称为"使 用经口因子XA抑制剂治疗血栓形成的单位剂量调配物和方法"的专利技术专利申请的分案申 请。 优先权的主张 本申请案根据35 U. S. C. § 119(e)主张2006年12月8日申请的临时专利申请 案第60/873, 792号和2007年7月2日申请的60/947,629的权益，这些申请案都是以引用 的方式全部并入本文中。
本专利技术针对使用特定剂量的因子Xa抑制剂来抑制凝血的方法。本专利技术还针对测 量血液中的凝血酶产生从而评估测试化合物的抗血栓形成活性的检定。
技术介绍
止血即对出血加以控制，其通过手术方式或通过血管收缩和凝血的生理学特性进 行。尽管恢复止血和血栓形成疾病中都涉及血小板和血液凝固，但凝血级联的某些组分主 要负责扩增和加速血小板聚集和纤维蛋白沉积中所涉及的过程，所述血小板聚集和纤维蛋 白沉积是血栓形成和止血中的主要事件。 凝块形成涉及将血纤维蛋白原转化成纤维蛋白，所述纤维蛋白在损伤后聚合成网 络来恢复止血。在血栓形成疾病中类似过程导致血管堵塞。血纤维蛋白原转化为纤维蛋 白由凝血酶催化，其中纤维蛋白是凝血级联中一系列反应的最终产物。凝血酶也在血小板 活化中的起关键作用，从而在动脉和静脉血流的情况下促成血栓形成。因此，假设有效调 节凝血酶可产生对血栓形成的有效调节。目前使用的数种抗凝剂会直接或间接影响凝血 酶（即，普通肝素、低分子量肝素、肝素样化合物、五糖和华法林（warfarin))。对凝血酶活 性的直接或间接抑制也是临床研发中多种抗凝剂的焦点（由艾瑞克森（Eriksson)和奎伦 (Quinlan),药物学（Drugs) 11:1411-1429, 2006 评论）。 凝血酶原是凝血酶的前驱体，其经因子Xa (fXa)转化成活性酶。组织因子/因子 Vila介导的因子Xa产生的局部活化由因子IXa/因子VIIla复合物扩增，且使得凝血酶原 酶在经活化血小板上装配。因子Xa作为凝血酶原酶复合物的一部分，是负责在血管结构中 持续形成凝血酶的唯一酶。因子Xa是丝氨酸蛋白酶，是其前驱体因子X的经活化形式，且 为钙离子结合、含T羧基谷氨酸（GLA)、维生素K依赖性和凝血因子的一员。和对包括血纤 维蛋白原和PAR受体（蛋白酶活化受体，考芙林（Coughlin),血栓止血期刊（J. Thrombosis Haemostasis) 3:1800-1814, 2005)的多种蛋白质底物起作用的凝血酶不同，因子Xa似乎具 有单一生理底物，即凝血酶原。因为一分子因子Xa可能能够产生超过1000个分子的凝血 酶（曼恩（Mann)等人，血检止血期刊（J. Thrombosis. Haemostasis) 1:1504-1514, 2003)，所 以直接抑制因子Xa作为间接抑制凝血酶形成的方式可能是有效抗凝策略。此断言是基于 凝血酶原酶在凝血酶合成中的关键作用和抑制凝血酶原酶将对整体血小板聚集和凝结路 径具有显著作用的事实。 诸如因子Vila、因子IXa或因子Xa的经活化蛋白酶对其自身具有低蛋白水解活 性。然而，其经装配成辅因子依赖性、膜结合复合物显著增强其催化效率。此作用对因子Xa 最显著，其中所述功效增强IO 5倍（曼恩（Mann等人），血液学（Blood) 76 (1) : 1-16, 1990)。 由于血液中存在较高浓度的酶原（I. 4 y M凝血酶原相比于150nM因子Xa)和活化动力学， 因此实现抗凝作用所需抑制的因子Xa的量少于凝血酶的量。在预防深静脉血栓形成的临 床试验中还发现因子Xa相较于凝血酶而言作为治疗目标的优势的假设的间接证据。磺达 肝素（Fondaparinux)是抗凝血酶III依赖性因子Xa抑制剂，已在4例矫形手术试验中证 实其胜过依诺肝素（enoxaparin)(-种抑制凝血酶和因子Xa的低分子量肝素）（图尔佩 (Turpie)等人，内科档案（Archives Internal Medicine) 162 (16) :1833-1840, 2002)。因 此，已表明选择性抑制因子Xa的化合物可以用作活体外诊断剂或用于在某些血栓形成病 症中治疗性投药，例如参看WO 94/13693。
技术实现思路
对凝血酶原酶活性相对抗血栓形成功效水平的改变程度的比较模拟已使得发现 因子Xa抑制剂在人类中的治疗活性。本专利技术针对使用凝血抑制量的因子Xa抑制剂在人类 患者中抑制凝血的方法。具体来说，可经口使用的因子Xa的直接抑制剂在以患者总体重计 介于每公斤体重约〇. 01与约2. 0毫克之间的总计每日量（"mg/kg"）向患者投与时，会有 效抑制人类患者中的凝血。预期此剂量将对特异性抑制因子Xa的任何化合物都有效，且对 下文所述的式I、II、III、IV或V的因子Xa抑制剂尤其有效。 本专利技术还针对评估患者的凝血状态的方法。预期除因子Xa抑制剂之外，还可使用 评估凝血状态的此方法测试多种不同类别的抗凝剂。 在本专利技术的一方面，所述方法包含向患者投与凝血抑制量的式I化合物： A-Q-D-E-G-J-X I， 其中： A选自： (a) C1-C6 烷基； (b)C3-Cf^烷基； (c) -N (R1，R2)、N (R1，R2) -C ( = NR3) -、N (R1，R2) -C ( = NR3) -N (R4) -、R1-C ( = NR3)-、 R1-C ( = NR3)-N (R4)-； (d)独立地经0-2个R取代基取代的苯基； (e)独立地经0-2个R取代基取代的萘基；和 具有5-10个环原子的单环或稠合双环杂环系统，其中环系统的1-4个环原子选自 N、0和S，且其中环系统可经0-2个R取代基取代； R 选自：H、卤基、-CN、-CO2R1'-C( = 0)-NO?1，R2)、-(CH2)n-CO2R1'-(CH 2)n-C( = 0)-N = NR3)-R\-(CH2) n-C(= NR3)-N(R1，R2)、- (CH丄-N(R4)-C( =NR3)-N(R1，R2)、侧接于含有 1-4 个选自N、O和S的杂原 子的3至6元杂环的-(CH2) ^NR1基团、-Ci4烷基、-C2 6烯基、-C2 6炔基、-C3 8环烷基、-C。4 亚烷基-C3 8环烷基、-CF3、-0R2和含有1-4个选自N、0和S的杂原子的5-6元杂环系统，其 中杂环系统上的1-4个氢原子可独立地经选自由卤基、-C1-C4烷基、-Ci4烷基-CN、-C2 6烯 基、-C2 6炔基、-C3s环烷基、-C。4亚烷基-C3s环烷基和-NO2组成的群组的成员置换； m是0-2的整数； R1、R2、R3和R 4独立地选自由以下组成的群组： H、-OR5、-N(-R5, -R6)、-C1 4烷基、-C 2 6烯基、-C 2 6炔基、-C 3 8环烷基、-C。4亚烧 基-C3 8环烷基、-Cid4烷基苯基和-C。4烷基萘基，其中苯基和萘基部分的环原子上的1-4 个氢原子可独立地经选自由卤基、-C 1 4烷基、-C 2 6烯基、-C 2 6炔基、-C 3 8环烷本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种化合物II：或其医药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物适用于口服从而抑制有需要的人类患者的凝血，其中所述药物包含介于30mg和80mg之间的日剂量的化合物II。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：乌马·辛哈，斯坦利·J·霍伦巴克，基思·阿贝，
申请(专利权)人：米伦纽姆医药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。