一种盐酸洛贝林的制备工艺制造技术

本发明专利技术涉及一种盐酸洛贝林的制备工艺，包括如下步骤：搅拌下，室温条件向反应器中依次加入左旋洛贝林、无水乙醇和甲基叔丁基醚，混合均匀制得混合物a；向混合物a中加入质量百分比浓度为10%~25%氯化氢-乙醇溶液，然后开始缓慢加热，升温速率为2~4℃/min，当出现回流时停止升温，保温反应0.5~2h，停止搅拌；接着降温至0~5℃，析晶4~6h，过滤得滤饼；将滤饼依次用甲基叔丁基醚及无水乙醇各洗一次，收料；于温度为45~60℃下鼓风干燥，得到白色结晶性粉末即为产品。该方法提高了收率，降低成本，产品的各个指标均符合中国2010版药典标准及2015版药典标准。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种盐酸洛贝林的制备工艺。
技术介绍
盐酸洛贝林为白色结晶或颗粒状粉末，无臭，味苦；水溶液呈弱酸性反应。本品在乙醇或氯仿中易溶，在水中溶解。盐酸洛贝林能选择性地兴奋颈动脉体化学感受器，反射地兴奋呼吸中枢，大剂量也能直接兴奋呼吸中枢。可刺激颈动脉窦和主动脉体化学感受器(均为NI受体)，反射性地兴奋呼吸中枢而使呼吸加快，但对呼吸中枢并无直接兴奋作用。对迷走神经中枢和血管运动中枢也同时有反射性的兴奋作用；对植物神经节先兴奋而后阻断。新生儿窒息、吸入麻醉药及其它中枢抑制药如吗啡或巴比妥类中毒、一氧化碳引起的窒息以及肺炎、白喉等传染病引起的呼吸衰竭。 目前使用成盐方法:采用无水乙醇体系，加入左旋洛贝林碱成盐。收率65%左右，产品的有关物质指标很难符合中国2010版药典指标。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种盐酸洛贝林的制备工艺，该方法提高了收率，降低成本，产品的各个指标均符合中国2010版药典标准及2015版药典标准。一种盐酸洛贝林的制备工艺，包括如下步骤: (1)搅拌下，室温条件向反应器中依次加入左旋洛贝林、无水乙醇和甲基叔丁基醚，混合均匀制得混合物a ;左旋洛贝林、无水乙醇和甲基叔丁基醚的重量比为1:(2~4):(6~12); (2)搅拌下，先向步骤(I)得到的混合物a中加入质量百分比浓度为10°/『25%氯化氢-乙醇溶液，质量百分比浓度为10%~25%氯化氢-乙醇溶液的加入量为左旋洛贝林的重量的0.7~1.4倍，然后开始缓慢加热，升温速率为2~4°C /min，当出现回流时停止升温，保温反应0.5~2h，停止搅拌；接着降温至0~5°C，析晶4~6h，过滤得滤饼； (3)将步骤(2)得到的滤饼依次用甲基叔丁基醚及无水乙醇各洗一次，收料；于温度为45-60 V下鼓风干燥，得到白色结晶性粉末即为产品。步骤(I)中所述左旋洛贝林、无水乙醇和甲基叔丁基醚的重量比为1:2:6。步骤(I)中所述左旋洛贝林、无水乙醇和甲基叔丁基醚的重量比为I '2:8。步骤(I)中所述左旋洛贝林、无水乙醇和甲基叔丁基醚的重量比为I '2:12o步骤(2)中所述氯化氢-乙醇溶液的质量百分比浓度为20%。与现有技术相比较，本专利技术具有以下有益效果:本专利技术提供的盐酸洛贝林的制备工艺与传统制备工艺相比，收率提高30%以上，有关物质单杂、总杂降低0.1%。工艺方法操作简单，产品指标符合2010版及2015版药典标准，能进行工业化生产。【具体实施方式】下面结合具体实施例对本专利技术进行进一步描述，但本专利技术的保护范围并不仅限于此。以下实施例采用的原料均为市售产品，购买的左旋洛贝林必须符合企业内部标准:类白色至浅黄色固体，水分不得超过0.5%，含C22H26ClNO2F得少于99.0%，单杂不得过0.5%。对比例 500mL三口干燥反应瓶中，依次加入左旋洛贝林20g、无水乙醇140g，搅匀后加入20%氯化氢乙醇溶液Hg，开始缓慢加热，升温速率为2~4°C /min，当出现回流时停止升温，保温反应Ih ;接着降温至0°C，析晶lh，过滤得滤饼，将滤饼冷却无水乙醇洗一次，收料；于温度为45~60°C，鼓风干燥6h，得到白色结晶性粉末14.4g，收率64.9%，HPLC有关物质最大单杂0.17%，总杂 0.41%。实施例1 一种盐酸洛贝林的制备工艺，包括如下步骤: (1)搅拌下，室温条件向反应器中依次加入左旋洛贝林20g、无水乙醇40g和甲基叔丁基醚120g，混合均匀制得混合物a ; (2)搅拌下，先向步骤(I)得到的混合物a中加入质量百分比浓度为20%氯化氢-乙醇溶液Hg，然后开始缓慢加热，升温速率为2~4°C /min，当出现回流时停止升温，保温反应Ih,停止搅拌；接着降温至0~5°C，析晶4~6h，过滤得滤饼； (3)将步骤(2)得到的滤饼依次用甲基叔丁基醚及无水乙醇各洗一次，收料；于温度为45-60 V下鼓风干燥，得到白色结晶性粉末即为产品。本实施例得到的白色结晶性粉末21.2g，收率95.5%，HPLC有关物质最大单杂0.13%，总杂 0.28%ο实施例2 一种盐酸洛贝林的制备工艺，包括如下步骤: (2)搅拌下，室温条件向反应器中依次加入左旋洛贝林20g、无水乙醇40g和甲基叔丁基醚160g，混合均勾制得混合物a ； (2)搅拌下，先向步骤(I)得到的混合物a中加入质量百分比浓度为20%氯化氢-乙醇溶液Hg，然后开始缓慢加热，升温速率为2~4°C /min，当出现回流时停止升温，保温反应Ih,停止搅拌；接着降温至0~5°C，析晶4~6h，过滤得滤饼； (4)将步骤(2)得到的滤饼依次用甲基叔丁基醚及无水乙醇各洗一次，收料；于温度为45-60 V下鼓风干燥，得到白色结晶性粉末即为产品。本实施例得到的白色结晶性粉末21.3g，收率95.9%，HPLC有关物质最大单杂0.12%，总杂 0.27%。实施例3 一种盐酸洛贝林的制备工艺，包括如下步骤: (3)搅拌下，室温条件向反应器中依次加入左旋洛贝林20g、无水乙醇40g和甲基叔丁基醚240g，混合均匀制得混合物a ; (2)搅拌下，先向步骤(I)得到的混合物a中加入质量百分比浓度为20%氯化氢-乙醇溶液14g，然后开始缓慢加热，升温速率为2~4°C /min，当出现回流时停止升温，保温反应Ih,停止搅拌；接着降温至0~5°C，析晶4~6h，过滤得滤饼； (5)将步骤(2)得到的滤饼依次用甲基叔丁基醚及无水乙醇各洗一次，收料；于温度为45-60 V下鼓风干燥，得到白色结晶性粉末即为产品。本实施例得到的白色结晶性粉末21.3g，收率95.9%，HPLC有关物质最大单杂0.09%，总杂 0.29%ο【主权项】1.一种盐酸洛贝林的制备工艺，其特征在于包括如下步骤: (1)搅拌下，室温条件向反应器中依次加入左旋洛贝林、无水乙醇和甲基叔丁基醚，混合均匀制得混合物a ;左旋洛贝林、无水乙醇和甲基叔丁基醚的重量比为1:(2~4):(6~12); (2)搅拌下，先向步骤(I)得到的混合物a中加入质量百分比浓度为10°/『25%氯化氢-乙醇溶液，质量百分比浓度为10%~25%氯化氢-乙醇溶液的加入量为左旋洛贝林的重量的0.7~1.4倍，然后开始缓慢加热，升温速率为2~4°C /min，当出现回流时停止升温，保温反应0.5~2h，停止搅拌；接着降温至0~5°C，析晶4~6h，过滤得滤饼； (3)将步骤(2)得到的滤饼依次用甲基叔丁基醚及无水乙醇各洗一次，收料；于温度为45-60 V下鼓风干燥，得到白色结晶性粉末即为产品。2.根据权利要求1所述的盐酸洛贝林的制备工艺，其特征在于:步骤(I)中所述左旋洛贝林、无水乙醇和甲基叔丁基醚的重量比为1:2:6。3.根据权利要求1所述的盐酸洛贝林的制备工艺，其特征在于:步骤(I)中所述左旋洛贝林、无水乙醇和甲基叔丁基醚的重量比为1:2:8。4.根据权利要求1所述的盐酸洛贝林的制备工艺，其特征在于:步骤(I)中所述左旋洛贝林、无水乙醇和甲基叔丁基醚的重量比为1:2:12o5.根据权利要求1所述的盐酸洛贝林的制备工艺，其特征在于:步骤(2)中所述氯化氢-乙醇溶液的质量百分比浓度为20%。【专利摘要本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐酸洛贝林的制备工艺，其特征在于包括如下步骤：（1）搅拌下，室温条件向反应器中依次加入左旋洛贝林、无水乙醇和甲基叔丁基醚，混合均匀制得混合物a；左旋洛贝林、无水乙醇和甲基叔丁基醚的重量比为1：（2~4）：（6~12）；（2）搅拌下，先向步骤（1）得到的混合物a中加入质量百分比浓度为10%~25%氯化氢‑乙醇溶液，质量百分比浓度为10%~25%氯化氢‑乙醇溶液的加入量为左旋洛贝林的重量的0.7~1.4倍，然后开始缓慢加热，升温速率为2~4℃/min，当出现回流时停止升温，保温反应0.5~2h，停止搅拌；接着降温至0~5℃，析晶4~6h，过滤得滤饼；（3）将步骤（2）得到的滤饼依次用甲基叔丁基醚及无水乙醇各洗一次，收料；于温度为45~60℃下鼓风干燥，得到白色结晶性粉末即为产品。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：朱圣南，孙绍军，
申请(专利权)人：双鹤药业商丘有限责任公司，
类型：发明
国别省市：河南;41