3-哌啶酮化合物及其作为神经激肽-1(NK1)受体拮抗剂的用途制造技术

本发明专利技术涉及3-哌啶酮化合物，具体而言，涉及甲苯磺酰基保护的(2S)-苯基-3-哌啶酮及其合成方法，且还提供了由此合成的3-哌啶酮化合物作为强效神经激肽-1(NK1)受体拮抗剂的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】3-哌啶酮化合物及其作为神经激肽-1(NK1)受体拮抗剂的用途相关申请的交叉引用本申请要求2013年3月15日提交的美国临时专利申请61/791217的优先权，该申请以引用方式全文并入本申请。
本专利技术涉及3-哌啶酮化合物，具体而言，涉及(2S)-苯基-3-哌啶酮及其合成方法，且还提供了由此合成的3-哌啶酮化合物作为强效神经激肽-1(NK1)受体拮抗剂的用途。
技术介绍
哌啶酮，例如3-哌啶酮，更为具体而言，(2S)-苯基-3-哌啶酮，是一类特别有用的治疗剂的重要中间体。从哌啶酮的核心结构，可以合成各种强效神经激肽-1(NK1)受体拮抗剂。
技术实现思路
本专利技术基于专利技术人令人吃惊的发现，即生物质衍生糠醛可以高效转化为具有3-哌啶酮核心结构的化合物，该核心结构可以容易地得到多种神经激肽-1(NK1)受体拮抗剂。所述强效NK1受体拮抗剂展现出富有潜力的生物活性，可能为抑郁症、焦虑症和呕吐等病症提供新的疗法。本专利技术的优点包括，廉价且可再生的生物质衍生初始材料的使用，以及比现有方法所需纯化少、产出高的较短合成路线。因此，在本专利技术的第一方面中，提供用于合成通式(II)化合物的方法，其中，R1是氨基所衍生的氮保护基团，所述氨基选自甲苯磺酰胺(Ts)，氨基甲酸叔丁酯(Boc)，氨基甲酸苄酯基(Cbz)，9-芴甲氧羰酰胺(Fmoc)，乙酰胺(Ac)，三氟乙酰胺(TFA)，亚苄胺，三苯甲胺(Tritylamine)，苄胺(Bn)，以及邻苯二甲酰亚胺；R2选自：卤素、-C(O)-R，-NRR’，-OR，-SR，-COOR，-CN，-NO2，-C(O)-NRR’，-NR’-C(O)-R，-SO2-R，-(SO2)-OR，直链或支链的、取代或未取代的C1-C10烷基；直链或支链的、取代或未取代的C2-C10烯基；直链或支链的、取代或未取代的C2-C10炔基；直链或支链的、取代的或未取代的C1-C10烷氧基；取代或未取代的C3-C10环烷基；取代或未取代的C3-C10环烯基；取代或未取代的C6-C10芳基；取代或未取代的C3-C10杂芳基；R和R’独立选自H和直链或支链的、取代的或未取代的C1-C10烷基。所述方法包括：令通式(I)化合物与NH2R1反应生成通式(IV)化合物令通式(IV)化合物在铑催化剂的存在下与R2前体反应生成通式(V)化合物的对映异构体；令通式(V)化合物与氧化剂反应生成通式(VI)化合物令通式(VI)化合物与还原剂反应生成通式(VII)化合物以及令通式(VII)化合物氢化生成通式(II)化合物。在一个实施例中，所述通式(II)化合物为(甲苯磺酰基保护的(2S)-苯基-3-哌啶酮)。本专利技术的又一方面中，提供根据第一方面所述方法合成的化合物用作神经激肽-1(NK1)受体拮抗剂的用途。附图说明附图中，通常以相似标号来指代不同视图中的相同部件。附图不一定按比例绘制，而是通常将着重点放在说明各个实施例的原理上。下文中，将引用以下附图来描述本专利技术的各个实施例：图1所示为用生物质衍生的糠醛1合成甲苯磺酰基保护的(2S)-苯基-3-哌啶酮2。图2所示为2的直接前体(VII)的单晶X射线晶体结构。图3所示为使用Searles-Crabbe同系化反应、Au催化的环异构化反应和还原性赫克反应，合成rac-3。图4所示为从糠醛1构建哌啶酮核心结构以得到各种强效NK1受体街抗体。具体实施方式附图中以例证方式展示了可以实施本专利技术的具体细节和实施例，下文的详细描述引用所述附图。所述实施例中描述的细节足以令本领域技术人员实施本专利技术。还可以使用其他实施例，且可以使用其他化学变化，而不会脱离本专利技术的范围。各实施例并不一定相互排斥，部分实施例可以和一个或多个其他实施例结合形成新实施例。随着化石燃料资源的耗尽，越来越需要为能源和化学工业寻找替代资源。生物质具有可再生性，且其衍生物具有化学多样性，因此是一种富有潜力的化工原料。糠醛(即如下通式(I)化合物)是来自生物质的平台化合物的一个例子，其可以提供3-哌啶酮核心结构化合物(例如但不限于，甲苯磺酰基保护的(2S)-苯基-3-哌啶酮)的有效合成途径。所述3-哌啶酮核心结构化合物还可以进一步反应得到各种强效NK1受体拮抗剂(参见图4)。在各实施例中，所述合成方法可以涉及铑催化的非对称芳基化反应和aza-Achmatowicz重排反应，5个步骤后的总产出为57％，并以重结晶和硅胶层析进行纯化。下文中，将会描述如何使用甲苯磺酰基保护的(2S)-苯基-3-哌啶酮得到各种NK1受体拮抗剂，且通过所述拮抗剂中之一的合成，举例说明3-哌啶酮核心结构的合成用途。因此，在本专利技术的第一方面中，提供用于合成通式(II)化合物的方法，其中，R1是选自甲苯磺酰胺(Ts)，氨基甲酸叔丁酯(Boc)，氨基甲酸苄酯基(Cbz)，9-芴甲氧羰酰胺(Fmoc)，乙酰胺(Ac)，三氟乙酰胺(TFA)，亚苄胺，三苯甲胺(Tritylamine)，苄胺(Bn)，以及邻苯二甲酰亚胺的氨基所衍生的氮保护基团；R2选自：卤素，-C(O)-R，-NRR’，-OR，-SR，-COOR，-CN，-NO2，-C(O)-NRR’，-NR’-C(O)-R，-SO2-R，-(SO2)-OR，直链或支链的、取代或未取代的C1-C10烷基；直链或支链的、取代或未取代的C2-C10烯基；直链或支链的、取代或未取代的C2-C10炔基；直链或支链的、取代的或未取代的C1-C10烷氧基；取代或未取代的C3-C10环烷基；取代或未取代的C3-C10环烯基；取代或未取代的C6-C10芳基；取代或未取代的C3-C10杂芳基；R和R’独立选自H和直链或支链的、取代的或未取代的C1-C10烷基。所述方法包括：令通式(I)化合物与NH2R1反应生成通式(IV)化合物令通式(IV)化合物在铑催化剂的存在下与R2前体反应生成通式(V)化合物的对映异构体；令通式(V)化合物与氧化剂反应生成通式(VI)化合物令通式(VI)化合物与还原剂反应生成通式(VII)化合物以及令通式(VII)化合物氢化生成通式(II)化合物。术语“脂族”，单独或组合使用时，是指包含至少一个碳原子的直链(即线形)或支链烃。脂族化合物包括烷基，烯基，和炔基。在某些实施例中，脂族化合物是任意取代的，即可以是取代或未取代的。“任意取代的”或“取代或未取代的”一词是指包含零个、一个或多个被替换为一个或多个基团的氢原子的基团，例如但不限于，烷基，杂烷基，卤代烷基，heteroholoalkyl，环烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，非芳族杂环，羟基，烷氧基，芳氧基，巯基，烷硫基，芳硫基，氰基，卤素，羰基，硫代羰基，O-氨基甲酰基，N-氨基甲酰基，O-硫代氨基甲酰基，N-硫代氨基甲酰基，C-酰氨基，N-酰氨基，S-磺酰氨基，N-磺酰氨基，C-羧基，O-羧基，异氰酸基，氰硫基，异硫氰基，硝基，甲硅烷基，三卤甲烷磺酰基和氨基(包括单取代和二取代的氨基)。在两个或多个氢原子被取代的实施例中，取代基可以连接成环。脂族化合物包括，但不限于，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，己基，乙烯基，丙烯基，丁烯基，乙炔基，丁炔基，丙炔基等，每个皆可任意取代。本申请所称脂族不旨在包括环状基团。术语“烷基”，单独或组合使用时，指的是本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于合成通式(II)化合物的方法，其中，R1是选自甲苯磺酰胺(Ts)，氨基甲酸叔丁酯(Boc)，氨基甲酸苄酯基(Cbz)，9‑芴甲氧羰酰胺(Fmoc)，乙酰胺(Ac)，三氟乙酰胺(TFA)，亚苄胺，三苯基甲胺(三苯甲胺)，苄胺(Bn)，以及邻苯二甲酰亚胺的氨基所衍生的氮保护基团；R2选自：卤素，‑C(O)‑R，‑NRR’，‑OR，‑SR，‑COOR，‑CN，‑NO2，‑C(O)‑NRR’，‑NR’‑C(O)‑R，‑SO2‑R，‑(SO2)‑OR，直链或支链的、取代或未取代的C1‑C10烷基；直链或支链的、取代或未取代的C2‑C10烯基；直链或支链的、取代或未取代的C2‑C10炔基；直链或支链的、取代的或未取代的C1‑C10烷氧基；取代或未取代的C3‑C10环烷基；取代或未取代的C3‑C10环烯基；取代或未取代的C6‑C10芳基；取代或未取代的C3‑C10杂芳基；R和R’独立选自H和直链或支链的、取代的或未取代的C1‑C10烷基；所述方法包括：令通式(I)化合物与NH2R1反应，生成通式(IV)化合物令通式(IV)化合物在铑催化剂的存在下与R2的前体反应，生成通式(V)化合物的对映异构体；令通式(V)化合物与氧化剂反应生成通式(VI)化合物令通式(VI)化合物与还原剂反应生成通式(VII)化合物以及令通式(VII)化合物氢化生成通式(II)化合物。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.03.15 US 61/791,2171.用于合成通式(II)化合物的方法，其中，R1是选自Ts、Boc、Cbz、Fmoc、Ac、Tr和Bn的氮保护基团；R2选自：取代或未取代的C6-C10芳基和取代或未取代的C3-C10杂芳基；所述方法包括：令通式(I)化合物与NH2R1反应，生成通式(IV)化合物令通式(IV)化合物在铑催化剂的存在下与R2的前体反应，生成通式(V)化合物；令通式(V)化合物与氧化剂反应生成通式(VI)化合物令通式(VI)化合物与还原剂反应生成通式(VII)化合物以及令通式(VII)化合物氢化生成通式(II)化合物。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述R1是选自Ts、Boc和Cbz的氮保护基团。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述R1是Ts。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述令通式(I)化合物与NH2R1反应，生成通式(IV)化合物的步骤，包括令通式(I)化合物在路易斯酸的存在下与NH2R1反应，其中R1为Ts。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述路...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗德平，王鹏，黄精美，许朋飞，
申请(专利权)人：南洋理工大学，
类型：发明
国别省市：新加坡;SG