HCV抑制剂的中间体以及由其制备HCV抑制剂的方法技术

本发明专利技术涉及药物合成技术领域，具体公开了制备HCV抑制剂Simeprevir的如式IV和式V所示的化合物及其制备方法，同时本发明专利技术还公开了由上述化合物制备HCV抑制剂Simeprevir的方法。在制备HCV抑制剂Simeprevir的过程中，本发明专利技术在合成14元大环时采用酰胺化反应替代了现有的复分解反应，而酰胺化反应的效率比复分解反应要高的多，合成烯烃的步骤提前进行，这样在合成过程中不仅大大缩短了整个合成的反应步骤，操作简单，并且还不必消耗昂贵的羟基环戊二酸和杂环酚，从而大大降低了生产成本。

【技术实现步骤摘要】
HCV抑制剂的中间体以及由其制备HCV抑制剂的方法
本专利技术涉及药物合成
，具体而言，本专利技术涉及HCV抑制剂的中间体以及由其制备HCV抑制剂的方法。
技术介绍
丙型肝炎病毒(HCV)感染是导致占大约世界2-15％人口患上慢性肝病(例如肝硬化和肝细胞癌)的主要健康问题。根据美国疾病预防控制中心的报道，估计在美国有450万感染者。根据世界卫生组织的报道，全世界有超过2亿的感染人群，而且每年至少有3至4百万人被新感染。一旦感染，大约20％的人可以清除病毒，但其余的人HCV会存留在肝脏里。慢性感染者的百分之十到二十，最终发展为肝摧毁性硬化或癌症。病毒是由被污染的血液、血液制品、污染的针头或性传播，或受感染母亲、携带者母亲通过遗传给后代。目前的治疗HCV感染的方法被限制在使用免疫治疗用重组干扰素-α单独或与核苷类似物利巴韦林的组合，这中方法的临床效果有限。此外，无法建立丙型肝炎病毒疫苗。因此，有急迫的需要改进有效对抗慢性HCV感染的治疗剂。专利文献WO00059929A1、WO2007014919A1、WO2007014926A1、WO2008092954A2、WO2008092955A1、WO2008096002A1、WO2009005676A2、WO2009014730A1分别公布了作为HCV的NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂的各种类型的肽或其他化合物，以及它们的制备方法。其中，WO2007014926A1中描述了具有可抑制HCV活性的大环肽类化合物，此类化合物能特异性地抑制HCV的NS3蛋白酶，且对其他的丝氨酸蛋白酶(如人类白细胞弹性蛋白酶(HLE)、猪胰腺弹性蛋白酶(PPE)或牛胰腺凝乳蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、人类肝脏组织蛋白酶(CatB))未显示明显的抑制活性的事实。此类化合物的优点是它能够透过细胞膜，并在细胞培养中抑制NS3蛋白酶的活性。此外，在临床分离物中发现该类化合物在HCV两种主要的基因型中具有活性，这强烈地表明此类化合物将具有对抗所有目前已知的HCV基因型的活性。现已发现具有中心喹啉基氧基取代的环戊基部分的特定大环化合物在效力以及药动力学方面是特别有吸引力的。其中，式(I)化合物的英文名称为Simeprevir(CAS：923604-59-5)，是由杨森公司和Medivir公司共同开发的大环类NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂，并且美国FDA于2013年11月22日批准了以Olysio为商标名的HCV治疗药物。目前合成式(I)所示的Simeprevir化合物的方法主要有两种。第一种方法如WO2008092955A1中所示，采用羟基环戊二酸先与杂环偶联产生醚，再分别进行两个酰胺化反应，然后可以根据WO2008092954A2、WO2007014926A1和US8148399B2公开的方法进行复分解反应形成14元的大环，然后进行水解得到酸，最后偶联得到产物I。第二种方法如WO2008092954A2和CN101921269A所示，羟基环戊二酸先进行两步酰胺化反应，再与杂环成醚。然后进行复分解生成大环，水解成酸，偶联得到产物I。然而，上述两种制备Simeprevir化合物的方法均由7-8个反应步骤组成，工艺相当繁琐。同时，上述两种方法中均需消耗昂贵的羟基环戊二酸和杂环酚，使其反应成本居高不下。此外，虽然前半部分反应第二种合成方法更简便，但是这两种合成方法的后半部分反应是相同的，它们共同的缺点是合成14元大环时采用复分解反应。复分解反应本身就是效率很低的反应类型，而合成大环的反应也是需要在极稀的反应体系中进行的，造成这步反应的效率非常低，体系复杂，纯化难度大。同时，反应中间化合物醚的结构中带有几乎所有的重要官能团，进一步降低了成环反应的效率，提高了生产成本。由此可见，目前已有的合成Simeprevir的工艺复杂，收率低，导致该药物的定价一直居高不下，甚至每粒药物高达790美元。因此，开发可以高产率、高纯度地生产该化合物的合成工艺目前显得十分迫切。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术中存在的上述缺陷，一方面提供了式IV所示的化合物，其中，R为直链或支链的C1-C6烷基，优选甲基、乙基或己基。本专利技术的另一方面提供了制备本专利技术式IV所述化合物的方法，其是以式II和式III所示化合物为原料，通过如下的酰胺化反应制备而来的：在本专利技术优选的实施方案中，式II和III所述化合物的初始浓度为0.01-1.0g/ml，更加优选为0.1g/ml。在本专利技术另一优选的实施方案中，向反应液中分别加入摩尔量为式III所示化合物1-5倍的HATU和DIPEA。在本专利技术再一优选的实施方案中，酰胺化反应在0℃下搅拌0.2-1小时，然后在20～30℃下搅拌2-10小时。本专利技术另一方面提供了式V所示的化合物，本专利技术另一方面提供了制备本专利技术式V所述化合物的方法，其是以式IV所示化合物为原料，通过如下的水解反应制备而来的：在本专利技术优选的实施方案中，使用氢氧化锂水溶液催化水解反应，且其浓度为0.001-0.1g/ml，优选0.01g/ml。在本专利技术另一优选的实施方案中，水解反应在20-50℃下充分搅拌12-48小时。本专利技术另一专利技术提供了制备式I所示HCV抑制剂Simeprevir的方法，包括如下步骤：1、以式II和式III所示化合物为原料，通过酰胺化反应制备本专利技术所述的式IV所示化合物；2、以式IV所示化合物为原料，通过水解反应制备本专利技术所述的式V所示化合物；3、以式V所示化合物为原料，通过如下的酰胺化反应制备式I所示的HCV抑制剂Simeprevir在本专利技术优选的实施方案中，步骤1中式II和III所示化合物的初始浓度为0.01-1.0g/ml，优选为0.1g/ml。在本专利技术另一优选的实施方案中，向步骤1的反应液中分别加入摩尔量为式III所示化合物1-5倍的HATU和DIPEA。在本专利技术另一优选的实施方案中，步骤1中的酰胺化反应是通过在0℃下搅拌0.2-1小时，然后在20～30℃下搅拌2-10小时来完成的。在本专利技术另一优选的实施方案中，步骤2中使用氢氧化锂水溶液催化水解反应，且其浓度为0.001-0.1g/ml，优选0.01g/ml。在本专利技术另一优选的实施方案中，步骤2中的水解反应是通过在20-50℃下充分搅拌12-48小时来完成的。在本专利技术另一优选的实施方案中，向步骤3的反应液中分别加入摩尔量为式V化合物1-5倍的HATU和DIPEA。在本专利技术再一优选的实施方案中，步骤3中的酰胺化反应是通过在0℃下搅拌0.2-1小时，然后在20～30℃下搅拌12-48小时来完成的。本专利技术的再一方面提供了本专利技术所述的式IV或式V所述的化合物在制备HCV抑制剂Simeprevir中的应用。为进一步理解本专利技术，将本专利技术制备HCV抑制剂Simeprevir的合成路线总结如下：由此可见，在制备HCV抑制剂Simeprevir的过程中，本专利技术的改进之处在于在合成14元大环时采用酰胺化反应代替了现有的复分解反应。众所周知，酰胺化反应的效率比复分解反应要高的多，而合成烯烃的步骤提前进行，这样在本专利技术的合成过程中不仅大大缩短了整个合成的反应步骤，操作简单，并且还不必消耗昂贵的羟基环戊二酸和杂环酚，从而大大降低了生产成本。附图说明图1：中间体IV(R＝甲基)的质谱图。图2：中间体V本文档来自技高网...

【技术保护点】
式IV所示的化合物，其中，R为直链或支链的C1‑C6烷基，优选甲基、乙基或己基。

【技术特征摘要】
1.式IV所示的化合物，其中，R为直链或支链的C1-C6烷基。2.如权利要求1所述的式IV所示的化合物，其中，R为甲基、乙基或己基。3.制备权利要求1所述化合物的方法，其是以式II和式III所示化合物为原料，通过如下的酰胺化反应制备而来的：4.根据权利要求3所述的方法，其中式II和III所示化合物的初始浓度为0.01-1.0g/ml。5.根据权利要求3所述的方法，其中式II和III所示化合物的初始浓度为0.1g/ml。6.根据权利要求3所述的方法，其中向反应液中分别加入摩尔量为式III所示化合物1-5倍的HATU和DIPEA。7.根据权利要求3所述的方法，其中反应在0℃下搅拌0.2-1小时，然后在20～30℃下搅拌2-10小时。8.式V所示的化合物，9.制备权利要求8所述化合物的方法，其是以式IV所示化合物为原料，通过如下的水解反应制备而来的：10.根据权利要求9所述的方法，其中使用氢氧化锂水溶液催化水解反应，且其浓度为0.001-0.1g/ml。11.根据权利要求9所述的方法，其中使用氢氧化锂水溶液催化水解反应，且其浓度为0.01g/ml。12.根据权利要求9所述的方法，其中反应在20-50℃下充分搅拌12-48小时。13.制备式I所示HCV抑制剂Simeprevir的方法，包括如下步骤：(1)以式II，和式III，所示化合物为原料，通过酰胺化反应制备权利要求1所述的式IV所示化合物；(2)以式IV所示化合物为原料，通过水解反应制备权利要求8所述的式V所...

【专利技术属性】
技术研发人员：李国弢，马亚平，袁建成，
申请(专利权)人：深圳翰宇药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44