一种组织密封剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种组织密封剂及其制备方法和应用，所述密封剂主要包括四种组分，第一种组分是亲水性原料，主要是指聚乙二醇的衍生物；第二种组分是亲核原料，主要是指多聚氨基酸；第三种组分是标记物；第四种组分是生理稀释剂，四种组分经混合工具物理混合后共价交联形成水凝胶；该密封剂具有较好的组织粘结力和成膜性，生物相容性好，主要用于眼科手术后小创口的密封，促进上皮化愈合过程，阻止渗液泄漏，产品工艺制备方法简单，可量化，形成稳定生产线，具有较好的临床应用价值。

【技术实现步骤摘要】
一种组织密封剂及其制备方法和应用
本专利技术属于可生物降解高分子材料领域，特别是涉及一种原位交联成型的医用组织封闭剂或水凝胶及其制备方法与应用。
技术介绍
白内障是一种晶状体日渐模糊的疾病，通常是老龄化的结果，但也可能有其它因素。数据显示美国每年约有330万人接受白内障手术，白内障手术是移除自身的晶状体，然后用人工晶状体替代以恢复视觉的一个过程。在白内障手术期间，眼科医生会在角膜上做一个小的切口，通过这个切口移除患者自身的晶状体，由于植入人工晶状体大部分情况下，切口较小(通常3mm以内)，故在人工晶体放入后切口组织会自行愈合，然而，多种因素对导致切口自行愈合的时间不稳定，如果有液体从切口渗漏(有报道显示渗漏多发生在术后1天，偶尔会持续7天以上)，压力过低会导致角膜代偿性机能障碍，内皮化逆向生长，还可能会出现人工晶状体错位(屈光问题)和眼内炎症。外科医生可能就需要对切口进行密封。目前基本上都是采用缝合的方式，需要较强缝合操作技能，但会造成角膜新的创伤，且有术后移除和增加感染的风险，还增加患者的疼痛感和不适感，故眼外科的医生一直在期盼除缝合外还能有一种使用方便，对患者舒适，又不要求术后移除的切口封合方案。水凝胶作为一种生物相容性材料，在医学上主要用于组织密封、防止组织液渗漏、手术后防粘连、止血剂、填补缺损组织、药物缓释载体等。凝胶种类繁多，作用方式各异。目前水凝胶作为临床手术创口组织的密封剂已广泛应用，尤其是在眼科手术中，现常用的眼科组织密封剂多数为天然材料，例如可吸收明胶、纤维蛋白密封剂和贻贝粘蛋白粘合剂等，但此类物质属于动物源性，存在动物病毒传播的风险；其次是全合成生物高分子材料，例如α-氰基丙烯酸酯类如异丁酯、正辛酯及其衍生物等，但由于该粘合剂为非降解、凝固时间短，刺激性大，硬度高等劣势，在临床应用中效果并不理想，有必要进行改进。总结国内外使用医用粘合剂所得的经验，良好眼科组织密封剂需要具备以下特性：①凝固前有充足的时间供术者操作；②凝固后能产生足够的粘合力，使伤口密闭；③胶体透明，减少对视力的影响；④炎症反应较轻；⑤允许液体和代谢物渗透，避免组织坏死；⑥最终在粘合口消失以利于愈合。基于以上六点产品开发的要求，本专利技术设计一种生物可降解的原位交联成型的水凝胶，作为医用组织密封剂。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种全合成、无潜在动物源性的即时原位交联成型、可生物降解的以及物理性质和降解性能可调节的医用组织密封剂。为此，本专利技术提供一种医用组织密封剂，其特征在于，由以下四种组分制备而成，第一种组分是亲水性原料；选自末端含有琥珀酰胺基的支链、直链、星形或树形结构亲水性化合物，第二种组分是亲核原料；选自低聚肽，低聚肽所含氨基酸的残基个数为2-6，或是低聚肽和酸形成的盐，第三种组分是标记物；选自水溶性非偶氮类着色剂，第四种组分是生理稀释剂，选自水或缓冲液，各组分的配比如下：亲水性原料组分含量为10～1000mg/mL；亲核原料组分含量为0.5～50mg/mL；标记物的含量为0.05～0.2mg/mL；其余为生理稀释剂。优选的，其中所述第一组分选自聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、聚氧乙烯(PEO)，其分子量为500-20000，或选自以下化合物的聚乙二醇衍生物：四臂N-羟基丁二酰亚胺丙酸酯基聚乙二醇(4-arm-PEG-SPA,分子量10000)、四臂N-羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇(4-arm-PEG-SS，分子量10000)、二臂N-羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SS，分子量10000)、二臂N-羟基琥珀酰胺酯(2-arm-PEG-NHS,分子量5000)；所述第二组分选自低聚肽，其所含氨基酸的残基个数为3-4；其中的氨基酸选自：赖氨酸、半胱氨酸、亮氨酸、组氨酸，或是低聚肽和酸形成的盐，所述第三组分选自分子量为792.86的食用亮蓝；所述第四组分缓冲液选自磷酸盐、碳酸盐、硼酸盐、磷酸、乙酸、盐酸配制的缓冲液，缓冲液的渗透压应与生物体的血液渗透压相同。更优选的，其中所述第一组分选自聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、聚氧乙烯(PEO)，其分子量为2000-10000所述第二组分选自赖氨酸、半胱氨酸的低聚肽，或是低聚肽和酸形成的盐，所述第四组分缓冲液选自磷酸盐、硼酸盐缓冲液。特别优选的，其中所述第一组分选自分子量5000的聚乙二醇所述第二组分选自二赖氨酸、三赖氨酸、四赖氨酸、五赖氨酸，或是它们和酸形成的盐，所述第四组分缓冲液选自磷酸盐缓冲液。更特别优选的，其中所述第一组分选自以下化合物的聚乙二醇衍生物：四臂N-羟基丁二酰亚胺丙酸酯基聚乙二醇(4-arm-PEG-SPA,分子量10000)、四臂N-羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇(4-arm-PEG-SS，分子量10000)、二臂N-羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SS，分子量10000)、二臂N-羟基琥珀酰胺酯(2-arm-PEG-NHS,分子量5000)；所述第二组分选自三赖氨酸，或是它们和酸形成的盐，所述第四组分缓冲液选自PH为9.58的四硼酸钠水溶液或PH为5.8‐7.0的磷酸钠缓冲液。最有优选的，其中所述第一组分选自二臂N-羟基琥珀酰胺酯(2-arm-PEG-NHS,分子量5000)；所述第二组分选自三赖氨酸或三赖氨酸醋酸盐。所述第三组分为分子量为792.86的食用亮蓝；所述第四组分缓冲液PH为5.8‐7.0的磷酸钠缓冲液。其中亲水官能团与亲核官能团的化学计量摩尔比为1:1。本专利技术的密封剂的制备方法，所述方法步骤如下：将第二组分和第三组分溶解于第四组分中，得到初溶液，然后将该溶液和第一组分及显色剂混合，发生交联反应形成水凝胶。本专利技术进一步提供一种试剂盒，其特征在于，其中包括本专利技术所述的四种组分。优选的，本专利技术的试剂盒，包括：第一组分为分子量5000的二臂N-羟基琥珀酰胺酯；124份第二组分三赖氨酸；5份第三组分为分子量为792.86的食用亮蓝；0.01份第四组分缓冲液为pH＝7.4的PBS缓冲溶液1000份。本专利技术的医用组织密封剂，其中，各组分之间的重量的比例如下：亲水组分PEG衍生物：亲核组分低聚肽：标记物亮蓝的重量比为100:10:1～1000000:10000:1优选的，各组分之间的重量的比例如下：亲水组分PEG衍生物：亲核组分低聚肽：标记物亮蓝的重量比为1000:100:1～100000:1000:1最优选的，各组分的的比例如下：亲水组分PEG衍生物：亲核组分低聚肽：标记物亮蓝的重量比为10000:500:1其中第一组分、第二组分和第三组分的固体总含量占水凝胶总体积的比例小于10％。其中，第一组分和第二组分的比例还可以以活性官能团摩尔量计算，其摩尔比为1:1。举例为：PEG-NHS:三赖氨酸醋酸盐,PEG-NHS的活性官能团是：-NHS,三赖氨酸醋酸盐的活性官能团是：-NH2,两者的摩尔比为1:1，换算成重量比例为30:1。本专利技术还提供本专利技术医用组织密封剂的制备方法，所述方法步骤如下：将第二组分和第三组分溶解于第四组分中，得到初溶液，然后将该溶液和第一组分混合，发生交联反应形成水凝胶。本专利技术还提供了医用组织密封剂的临床应用，所述应用主要用于眼部手术后小创口表面的封闭，阻止渗液泄本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种医用组织密封剂，其特征在于，由以下四种组分制备而成，第一种组分是亲水性原料；选自末端含有琥珀酰胺基的支链、直链、星形或树形结构亲水性化合物，第二种组分是亲核原料；选自低聚肽，低聚肽所含氨基酸的残基个数为2‑6，或是低聚肽和酸形成的盐，第三种组分是标记物；选自水溶性非偶氮类着色剂，第四种组分是生理稀释剂，选自水或缓冲液，各组分的配比如下：亲水性原料组分含量为10～1000mg/mL；亲核原料组分含量为0.5～50mg/mL；标记物的含量为0.05～0.2mg/mL；其余为生理稀释剂。

【技术特征摘要】
1.一种试剂盒的使用方法，所述试剂盒包括以下组分第一组分为分子量5000的二臂N-羟基琥珀酰胺酯；124份第二组分三赖氨酸；5份第三组分为分子量为792.86的食用亮蓝；0.01份第四组分缓冲液为pH＝7.4的PBS缓冲溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐小雨，陶秀梅，牟昳，尚丽霞，
申请(专利权)人：北京诺康达医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11