本发明专利技术涉及用于治疗抵抗至少一种RAF抑制剂的患者的PI3Kβ抑制剂与RAF抑制剂的组合、包含该组合的试剂盒、其药物用途以及当给药至患者时监测所述组合功效的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】包含P13K13抑制剂和RAF抑制剂从克服癌细胞抵抗的抗肿 瘤组合物 阳001] 本专利技术设及用于治疗抵抗至少一种RAF抑制剂的患者的PI3K0抑制剂与RAF抑 制剂的组合、其药物用途W及当给药至患者时监测所述组合功效的方法。 憐酸肌醇3-激酶（P13K)是设及诸如细胞周期、细胞运动和细胞调亡等诸多细胞 功能的信号传导分子。PI3K是产生活化若干祀蛋白的第二信使分子的脂质激酶，其包括丝 氨酸/苏氨酸激酶，例如PDKl和AKT(也称为P邸）。PI3K分为S个种类且种类I包含称为 PI3Ka、PI3K0(PI3Ke)、PI3K5 和PI3K丫的四种不同PI3K。 阳00引 2-{2--2-氧代乙基}-6-(吗 嘟-4-基）喀晚-4(3H)-酬（下称化合物（I))是PI3K0同工型的一种选择性抑制剂。在 使用此化合物处理之后，具有活化PI3K/AKT通道的癌细胞（例如缺失PTEN的肿瘤细胞 (憐酸酶及张力蛋白同源基因，还被认为是在多种晚期癌症基因1中突变的憐酸酶及张力 蛋白同源体））通常经由抑制AktW及Akt下游效应子的憐酸化、抑制肿瘤细胞增殖和肿 瘤细胞死亡诱导来产生应答。若干研究显示PI3K0同工型是设及PTEN-缺失肿瘤的致肿 瘤性的PI3K同工型（V.Cedal等人，J.Med.Chem. 2012, 55,4788-4805 和V.Cedal等人， Bioo;rganics&MedicinalQiemistryLetters，22,（2012)6381-6384 ;V.Ce;rtal等人，JMed Chem. 57(2014) :903-20)。 RAF激酶参与RAS-RAF-MEK-E服信号转导级联，其还称作丝裂原活化蛋白激酶 (MPK)级联。RAF激酶家族的S个成员是A-RAF、B-RAF和C-RAF。使用RAF激酶抑制剂处 理的癌细胞通常经由抑制MEK和E服的憐酸化、下调细胞周期蛋白D、诱导Gl停止来产生应 答，且最终发生细胞调亡。因此，RAF已成为极受关注的用于研发癌症疗法的祀点。 W化]1-丙烷横酷胺，N-巧-化晚-3-基]幾 基]-2, 4-二氣苯基](下称化合物（II)是RAF激酶的抑制剂。此化合物（下称化合物 (II)，还称为PLX-4032或威罗菲尼（Vemurafenib))是可口服利用的小分子，其经研发用于 治疗具有活化BRAF突变的癌症。更具体地，其针对具有BRAFV600E突变的黑素瘤细胞系 具有明显抗肿瘤效应，但针对具有野生型BRAF并非如此。具有BRAFV600E突变的黑素瘤 代表超过50%的黑素瘤。它们结构性活化丝裂原活化蛋白激酶（MAPK)通路，促进细胞增殖 并预防调亡。 在一项近期的威罗菲尼I期临床试验中，81%的具有BRAF突变黑素瘤的患者通过 实体瘤治疗响应评价标准巧esponse Evaluation Criteria in Solid Tumors) (RECIST) 确认经历了至少30%的肿瘤收缩，并且在两名患者中具有完全响应（FI址erty KT等人， N.化gl J Med363:809-819,2010)。 然而，尽管存在此类有希望的响应，但已出现了威罗菲尼抵抗。 药物抗性是癌症化疗失败的主要原因。抗性可为先前存在的（固有抗性）或由药 物诱导的（获得性抗性）。获得性抗性出现在对于治疗的瞬态响应后，其通常复发。对于祀 向激酶抑制剂的获得性抗性的基因机制通常是影响祀向激酶的突变或祀向信号通路内可 补偿或旁路祀向肿瘤蛋白抑制的其它基因的改变。 已研究了癌细胞对于RAF抑制剂的固有抗性。据显示，虽然PTEN表达状态不能 预测对于威罗菲尼生长抑制效应的敏感性，但PTEN缺失/BRAF突变黑素瘤细胞系相比于 表达PTEN的细胞系显示出显著更少的调亡化imH.T.Paraiso等人，CancerRes. 2011; 71:2750-2760)。BRAF突变和PTEN表达沉默的共同出现在人类黑素瘤中相对常见（约 20-30% )O 然而，RAF抑制剂抵抗中设及若干机制。事实上，一些BRAF突变/PTEN缺失黑素 瘤细胞系对于RAF抑制剂敏感而一些其它细胞系对RAF抑制剂不敏感。 造成对威罗菲尼固有抗性或获得性抗性的机制仍在研究之中。 现有数据显示MAPK通路的再活化通过出现BRAF的截短过活形式，NRAS(成神经 细胞瘤RAS病毒致癌基因同源物）或MEK中的继发突变。例如，已确认了在相应预治疗肿 瘤中不存在的在下游激酶MEKl中密码子1221处的活化突变。所述MEKl"2"突变显示出 在体外增加激酶活性并赋予对于RAF抑制的强力抵抗（Ni化ilWagle等人，JClin化COl 29:3085-3096, 2011)。虽然MAPK再活化出现在许多复发病例中，但增加的PI3K信号转导 出现在其它病例中。 此外，已描述了在抵抗RAF或MEK抑制剂的黑素瘤中，采用RAF或MEK抑制剂治疗 后TORCl(TOR复合体1)活性仍然维持，尽管在一些情况下强烈抑制了MAPK信号转导。如 通过减少的pS6 (核糖体蛋白S6,当憐酸化时还称作pS6)所测量的响应RAF或MEK抑制剂 的TORCl抑制可有效预测BRAF突变黑素瘤细胞中通过RAF抑制剂诱导的细胞死亡。 在体内小鼠模型中，MAPK抑制后的TORCl活性抑制对于调亡诱导和肿瘤响应而 言是必需的。在治疗之前和启动RAF抑制疗法之后获得自具有BRAF突变黑素瘤的患者的 成对活检中，pS6抑制预测了显著改善的无进展生存期（PFS)。可通过连续细针穿刺活检 实时监测此pS6变化，量化pS6成为有价值的生物标记W指导BRAF突变黑素瘤治疗（Ryan B.Corcoran等人，Sci.Transl.Med. 5:196ra98, 2013)。 因此，存在对于癌症治疗，特别是黑素瘤治疗的需求，其克服对于RAF抑制剂的抵 抗。还存在提供癌症例如黑素瘤的治疗的需求，所述治疗更有效地抑制肿瘤细胞增殖并增 强肿瘤细胞调亡。还存在最小化对于患者的毒性的需求。 特别需要与其它祀向疗法组合使用的RAF抑制剂疗法，其会导致更高效率且不会 实质上增加，或甚至维持或降低通常使用的RAF抑制剂的剂量。 还存在提供生物标记W监测癌症治疗功效的需求。 本专利技术的一个目标是提供针对具有抵抗至少一种RAF抑制剂的癌细胞的患者的 治疗。 本专利技术的一个目标是提供针对具有抵抗至少一种RAF抑制剂的癌细胞的患者的 治疗，其克服了对所述至少一种RAF抑制剂的抵抗。 本专利技术的一个目标是提供一种组合，其用于治疗具有抵抗至少一种RAF抑制剂的 癌细胞的患者。 本专利技术的一个进一步目标是提供一种试剂盒W治疗具有抵抗至少一种RAF抑制 剂的癌细胞的患者。 本专利技术的一个目标是提供一种药物W治疗具有抵抗至少一种RAF抑制剂的癌细 胞的患者。 本专利技术的另一目标是提供一种治疗具有抵抗至少一种RAF抑制剂的癌细胞的患 者的方法。 本专利技术的一个目标是提供一种生物标记W及监测治疗具有抵抗至少一种RAF抑 制剂的癌细胞的患者的功效的方法。因此，本专利技术设及PI3K0抑制剂与RAF抑制剂的组合，其用于治疗具有抵抗至少 一种RAF抑制剂的癌细胞的患者。 本专利技术还设及包含用于本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种PI3Kβ抑制剂与RAF抑制剂的组合，其用于治疗具有抵抗至少一种RAF抑制剂的癌细胞的患者。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：H·博讷沃，C·加西亚埃切韦里亚，A·维罗内奥多，
申请(专利权)人：赛诺菲，
类型：发明
国别省市：法国;FR
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