本申请的公开大体上涉及无水葡萄糖醇，1-脱氧-1-(甲胺基)-,1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基氮杂环丁烷-l-基)-4-氧-3-喹啉羧酸盐的结晶形态，包括该结晶形态的组合物，制备该结晶形态的方法。德拉沙星是氟喹诺酮抗生素，具有化学结构和化学名称1-脱氧-1-(甲胺基)-,1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基氮杂环丁烷-l-基)-4-氧-3-喹啉羧酸盐。研究已经表明存在三个德拉沙星的无水多晶型，以及三水合物和甲醇和乙醇溶剂化物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请的公开大体涉及葡萄糖醇，1-脱氧-1-(甲胺基）_，1-(6-氨基-3, 5-二 氟吡啶-2-基）-8-氯-6-氟-1，4-二氢-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基）-4-氧-3-喹 啉駿酉爱盐(D-glucitol, 1-deoxy-1-(methylamino)-, I-(6-amin〇-3, 5-difluoropyridin -2-yl)-8-chlor〇-6-fluoro-1, 4-dihydr〇-7-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-4-〇x〇-3-quin olinecarboyxlate)的结晶形态，包括该结晶形态的组合物和制备该结晶形态的方法。
技术介绍
德拉沙星（Delafloxacin)是氟喹诺酮抗生素，具有化学结构和化学名称1_脱氧_1_(甲胺基)_，1 _(6-氨基-3,5-二氣P比啶_2_基)_8_氯~6_氣-1，4-二 氢-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧-3-喹啉羧酸盐。研究已经表明存在三个德拉沙星的无 水多晶型，以及三水合物和甲醇和乙醇溶剂化物。德拉沙星对革兰氏阴性和革兰氏阴性细 菌都显示出高效，具有拓扑异构酶和促旋酶革El向的平衡抑制（balanced inhibition)。最稳 定的多晶型形态（形态1)通过真空干燥三水合物产生，目前被用在临床试验中用于治疗细 菌感染。第2阶段试验显示德拉沙星在静脉注射和口服剂型中是成功的，在将近1，400个 病人身上证实具有良好的耐受性和安全性。 德拉沙星的葡甲胺（N-甲基-D-葡糖胺（N-methyl-D-gulcamine))盐相对于母体 酸显现出几个优势特征，例如提高的溶解度（solubility)，溶解性（dissolution)和生物 利用度。 在其他物理和机械性能中，药物的结晶度影响药物的制备容易度、稳定性、制剂 (formulation)容易度、溶解度、溶解速率、硬度、压缩性和熔点。当相同的物质组成以不同 的晶格排列结晶导致特定于具体多晶型形态的不同热力学性质和稳定性时，就会发生多晶 型形态。指定化合物的不同多晶型在不只一个物理性质方面可彼此不同，例如溶解度和溶 解性、密度、晶形、压缩行为、流动性和/或固态稳定性。在能生成两个或更多多晶型物质的 情况下，希望有一种使每个形态呈纯形态（pure form)的方法。在决定哪个多晶型在既定情 况下更可取中，必须比较多晶型的多个性质，根据许多物理性质变量选择更可取的多晶型。 因为这些性质和考虑因素反过来影响药物的制造和它们的体内药理学效用，目前在化学和 治疗领域需要鉴定药物的结晶多晶型形态，包括德拉沙星和可再生产地制造它们的方法。【附图说明】 图1显不结晶无水形态IA匍萄糖醇，1-脱氧-1-(甲胺基）_，1- (6_氛基_3, 5_二 氟吡啶-2-基）-8-氯-6-氟-1，4-二氢-7- (3-羟基氮杂环丁烷-1-基）-4-氧-3-喹啉 羧酸盐的X射线粉末衍射（XRPD)图。 图2显不结晶无水形态IB匍萄糖醇，1-脱氧-1-(甲胺基）_，1- (6_氛基_3, 5_二 氟吡啶-2-基）-8-氯-6-氟-1，4-二氢-7- (3-羟基氮杂环丁烷-1-基）-4-氧-3-喹啉 羧酸盐的X射线粉末衍射（XRPD)图。 图3显不结晶无水形态IA匍萄糖醇，1-脱氧-1-(甲胺基）_，1- (6_氛基_3, 5_二 氟吡啶-2-基）-8-氯-6-氟-1，4-二氢-7- (3-羟基氮杂环丁烷-1-基）-4-氧-3-喹啉 羧酸盐的调幅式差示扫描量热（mDSC)热谱图。 图4显不结晶无水形态IB匍萄糖醇，1-脱氧-1-(甲胺基）_，1- (6_氛基_3, 5_二 氟吡啶-2-基）-8-氯-6-氟-1，4-二氢-7- (3-羟基氮杂环丁烷-1-基）-4-氧-3-喹啉 羧酸盐的调幅式示差量热分析（mDSC)热谱图。 图5显不结晶无水葡萄糖醇，1-脱氧_1_(甲胺基）_，1_(6_氨基_3, 5-二氟[!比 啶-2-基）-8-氯-6-氟-1，4-二氢-7- (3-羟基氮杂环丁烷-1-基）-4-氧-3-喹啉羧酸 盐的重叠 XRI3D衍射图。 图6显示葡萄糖醇，1-脱氧-1-(甲胺基）-，1-(6-氨基-3, 5-二氟吡 啶-2-基）-8-氯-6-氟-1，4-二氢-7- (3-羟基氮杂环丁烷-1-基）-4-氧-3-喹啉羧酸 盐的结晶无水形态IA和结晶无水形态IB的重叠 XRH)衍射图。
技术实现思路
本文公开了大体涉及葡萄糖醇，1-脱氧-1-(甲胺基）_，1-(6-氨基-3, 5-二氟吡 啶-2-基）-8-氯-6-氟-1，4-二氢-7- (3-羟基氮杂环丁烷-1-基）-4-氧-3-喹啉羧酸 盐的结晶形态，包括该结晶形态的组合物，制备该结晶形态的方法和使用该结晶形态治疗 细菌感染的方法。 在生产工业规模批次的德拉沙星葡甲胺无水物中，专利技术人意料不到地发现最初被 认为的单个结晶形态实际上是两个具有不同性质的有区别的多晶型。这些多晶型，被认定 为形态IA和形态IB，是在德拉沙星葡甲胺无水物的合成中最终盐形成和脱水步骤期间形 成的。专利技术人进一步发现了控制形成哪个多晶型的条件，和将形态IB转化为形态IA的条 件。 专利技术人表征了无水德拉沙星葡甲胺的经鉴定的形态IA和形态IB多晶型形态，开 发了控制生产哪个形态的条件。这个发现使生产一致的无水德拉沙星葡甲胺结晶形态成为 可能，这些一致的结晶形态能用在临床试验中，经过批准后作为商业产品出售。 一方面，本文公开了葡萄糖醇，1-脱氧-1-(甲胺基）_，1-(6-氨基-3, 5-二氟吡 啶-2-基）-8-氯-6-氟-1，4-二氢-7- (3-羟基氮杂环丁烷-1-基）-4-氧-3-喹啉羧酸 盐的结晶无水形态ΙΑ。 -方面，本文公开了葡萄糖醇，1-脱氧-1-(甲胺基）_，1-(6-氨基-3, 5-二氟吡 啶-2-基）-8-氯-6-氟-1，4-二氢-7- (3-羟基氮杂环丁烷-1-基）-4-氧-3-喹啉羧酸 盐的结晶无水形态1B。 另一方面，本文公开了一种药物组合物，其包括本文公开的结晶无水形态或组合 物和药学上可接受的载体或辅料。 另一方面，本文公开了一种治疗有需要的鱼或哺乳动物中细菌感染的方法，该方 法包括给予鱼或哺乳动物治疗有效量的包括本文公开的结晶无水形态，组合物或药物组合 物的组合物。 另一方面，本文公开了 一种制备葡萄糖醇，1-脱氧-1-(甲胺基）-,1-(6-氨 基-3, 5-二氣吡啶-2-基）_8_氯-6-氣-1，4-二氢-7-(3-羟基氮杂环丁 烷-1-基）-4-氧-3-喹啉羧酸盐的结晶无水形态IA的方法，该方法包括步骤：(a)干燥德 拉沙星葡甲胺三水合物；和（b)暴露干燥的德拉沙星葡甲胺于高温（heat)和湿度下。 另一方面，本文公开了 一种制备葡萄糖醇，1-脱氧-1-(甲胺基）-，1-(6_氨 基-3, 5-二氣吡啶-2-基）_8_氯-6-氣-1，4-二氢-7-(3-羟基氮杂环丁 烷-1-基）-4-氧-3-喹啉羧酸盐的结晶无水形态IB的方法，该方法包括在低湿度条件下 干燥德拉沙星葡甲胺三水合物。 另一方面，本文公开了一种从葡萄糖醇，1-脱氧-1-(甲胺基）-,1-(6-氨 基-3, 5-二氣吡啶-2-基本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备葡萄糖醇，1‑脱氧‑1‑(甲胺基)‑,1‑(6‑氨基‑3,5‑二氟吡啶‑2‑基)‑8‑氯‑6‑氟‑1,4‑二氢‑7‑(3‑羟基氮杂环丁烷‑l‑基)‑4‑氧‑3‑喹啉羧酸盐的结晶无水形态1A的方法，其包括步骤：(a)干燥德拉沙星葡甲胺三水合物；和(b)暴露干燥的德拉沙星葡甲胺于高温和湿度下。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：罗杰·汉塞尔曼，马克斯韦尔·M·里夫，
申请(专利权)人：麦林塔医疗有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。