CXCR7拮抗剂制造技术

本发明专利技术提供一种式I所示(结构代表)的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或N-氧化物，用于结合到CXCR7并治疗至少部分依赖于CXCR7活性的疾病。因此，在其他方面本发明专利技术提供组合物，所述组合物包含混合有药学上可接受的赋形剂的上述化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】CXCR7拮抗剂相关申请的交叉引用本申请要求2012年11月29日提交的系列号为61/731,463的美国临时申请的优先权，该申请通过引用整体并入本文。关于对在联邦政府资助的研发下作出的专利技术的权利的声明不适用。关于在光盘上递交的“序列表”、表格或计算机程序清单附件附后。专利技术背景本专利技术涉及抑制SDF-1趋化因子(也称为CXCL12趋化因子)或I-TAC(也称为CXCL11)结合到趋化因子受体CXCR7的新化合物和药物组合物。这些化合物用于预防肿瘤细胞增殖，肿瘤形成，肿瘤血管生成、转移、炎性疾病包括但不限于关节炎，肾脏炎性疾病和多发性硬化症，不当血管化病症包括但不限于创伤愈合，HIV感染性的治疗，干细胞分化的治疗，以及活动障碍(也见，共同未决的USSN10/912638、11/407,729和11/050,345)。趋化因子是小的、细胞因子样蛋白的超家族，诱导细胞骨架重排，牢固粘附于内皮细胞和定向迁移，并且还可以影响细胞活化和增殖。趋化因子以协调方式与细胞表面蛋白作用以引导各种子集的细胞特定归巢到特定解剖部位。一些团体的早期研究努力已经示出趋化因子受体CXCR4在转移和肿瘤生长中的作用。Muller等,“乳腺癌转移中趋化因子受体的参与”，(InvolvementofChemokineReceptorsinBreastCancerMetastasis)Nature,410:50-56(2001)表明乳腺肿瘤细胞在转移过程中使用趋化因子介导机制，如调节白细胞募集的那些。肿瘤细胞表达独特的、非随机模式的功能活跃的趋化因子受体。通过CXCR4的信号转导介导乳腺癌细胞内肌动蛋白聚合和伪足形成，并诱导趋化性和侵入性响应。此外，代表乳腺癌转移主要部位的器官(如淋巴结，骨髓和肺)是CXCR4受体的配体的最丰富来源。使用免疫缺陷小鼠，Muller和同事们成功地通过采用已知结合CXCR4的抗体处理小鼠而减少了注射的人乳腺癌细胞的转移。他们的发现表明可以通过用CXCR4拮抗剂治疗患者来减少乳腺癌转移。Bertolini等,“CXCR4中和,非霍奇金淋巴瘤的新治疗方法”(CXCR4Neutralization,aNovelTherapeuticApproachforNon-Hodgkin’sLymphoma),CancerResearch,62:3106-3112(2002)表现出采用抗CXCR4抗体处理注射了人淋巴瘤细胞的免疫缺陷小鼠的肿瘤体积减小以及生存时间延长。他们解释他们的发现意味着可以通过采用CXCR4拮抗剂治疗患者来减小肿瘤体积。最近的研究表明，另一趋化因子受体，CXCR7，也可能是治疗癌症的靶标。与正常细胞相比，CXCR7优先在转化的细胞内表达，在许多人类癌症中具有可检测的表达。体外研究表明CXCR7表达细胞的增殖可以通过CXCR7拮抗剂来抑制。小鼠体内研究表明，CXCR7拮抗剂能抑制肿瘤形成和肿瘤生长。Bertolini和同事们观察到的肿瘤体积的减少的另一种解释说明了CXCR7的潜在重要性。这种减少可以清楚地是抗体介导的清除的结果，而不是如最初认为的抗CXCR4抗体的结果。在抗体介导的清除中，识别淋巴瘤细胞细胞表面上的蛋白的任何抗体将具有与归因于抗CXCR4抗体相同的效果。不幸的是，Bertolini和同事们的研究对观测到的肿瘤反应是否是由于抗体介导的清除或与CXCR4相互作用尚无定论。但是现在已经知道，Bertolini和同事们采用的淋巴瘤细胞表达CXCR4和CXCR7两者。SDF-1是CXCR4的唯一配体。SDF-1和I-TAC均结合CXCR7。使用抗SDF-1抗体，已表明CXCR7的拮抗剂负责减少肿瘤负荷和增加存活率。因为SDF-1是CXCR4的唯一配体，人们预期采用抗SDF-1抗体中和SDF-1将相当于采用抗CXCR4抗体中和CXCR4。然而，用抗SDF-1抗体的实验证实仅部分减少肿瘤负荷和增加存活率。其结果是，CXCR7是可能的目标，因持续的活性似乎是由于第二配位体，I-TAC，与CXCR7的相互作用。直到最近，CXCR7在肿瘤细胞增殖，肿瘤生长和转移中可能的重要性是未知的。现在，有证据指出某些CXCR7拮抗剂能够阻止癌症生长和扩散，并且表达模式表明CXCR7受体有限的组织分布，关联到肿瘤发生。此外，已经发现CXCR7可作为某些遗传变异的人类免疫缺陷病毒(HIV)和猿免疫缺陷病毒(SIV)的共同受体，特别是对HIV-2-ROD，X4嗜性(tropic)分离物(Shimizu,N.等,J.Virol.,(2000)74:619-626；Balabanian,K.等J.Biol.Chem.,出版中；原稿M508234200于2005年8月17日出版)。更进一步地，已经描述SDF-1在源自包括骨髓的特定造血组织的造血祖细胞和干细胞的动员中有作用，特别是带有CXCR4受体的那些细胞的动员(Hattori,K.等,Blood,(2000)97:3354-3360；WO2005/000333,其公开的内容通过引用并入本文)。最近的研究表明，CXCR7受体也可在干细胞动员过程中起作用。综上，显然，能够特异性结合CXCR7受体的化合物可用于治疗可能会从这样的相互作用中受益的疾病和其它生物学病症。本专利技术提供这样的化合物以及药物组合物和用于治疗的相关方法。专利技术概要在一个方面，本专利技术提供式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或N-氧化物。在“专利技术详述”中描述了各种基团(如R1、R2、R3、R4、Z、Xa、Xb、Xc和下标n)。本文提供的化合物用于结合CXCR7并治疗疾病，所述疾病至少部分依赖于CXCR7活性。因此，在其他方面本专利技术提供组合物，所述组合物包含混合有药学上可接受的赋形剂的一或多种上述化合物。在其他方面，本专利技术提供治疗各种疾病的方法，本文进一步讨论，包括向有需要该治疗的对象给予治疗有效量的上述通式化合物一段足以治疗疾病的时间。在另一方面，本专利技术提供诊断个体疾病的方法。在这些方法中，本文提供的化合物以标记的形式给予对象，随后诊断性成像以确定CXCR7存在与否。在相关方面，通过用本专利技术提供的标记的化合物与组织或血液样本接触并测定样本中CXCR7的存在与否或CXCR7的量来实施诊断疾病的方法。在一些实施方式中，在给予本专利技术化合物之前或之后将一定量的化疗试剂或辐射给予对象，或者一定量的化疗试剂或辐射与本专利技术化合物联合施用。在一些实施方式中，当化疗试剂或辐射单独施用时，所述的量是亚治疗的(sub-therapeutic)。附图说明不适用专利技术详述I.缩写和定义除非另作说明，术语"烷基"，本身或作为另一取代基的部分，是指具有指定碳原子数(即C1-8指1-8个碳)的直链或支链烃基。烷基的实例包括甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、t-丁基、异丁基、仲丁基、n-戊基、n-己基、n-庚基、n-辛基等。术语"烯基"指具有一个或多个双键的不饱和烷基。同样，术语"炔基"指具有一个或多个三键的不饱和烷基。该不饱和烷基的实例包括乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基和更高级的同系物和同分异构体。术语"环烷基"指具有指本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、N‑氧化物、同位素富集物或对映异构体富集物或旋转异构体，其中各环顶点Xa、Xb和Xc独立选自下组：N、NH、N(R2)、O、CH和C(R2)；下标n为0、1或2；Z选自下组：(i)单环或稠合双环芳基和杂芳基，其中杂芳基具有选自N、O和S的1‑4个杂原子作为环成员；且其中所述芳基和杂芳基任选被1至5个R5取代基取代；(ii)选自环烷或杂环烷的单环四‑、五‑、六‑或七‑元环，其中杂环烷环具有选自N、O和S的1‑3个杂原子作为环成员；且其中各个所述单环Z环任选被1至3个R5取代基取代；R1选自H和C1‑8烷基，其中烷基部分任选被卤素、‑NRaRb、‑ORa、‑CO2Ra和‑CONRaRb取代；各R2独立选自：H、卤素、CN、C1‑8烷基、C1‑8卤代烷基、C1‑8羟基烷基、‑ORa、‑CO2Ra、‑X‑CO2Ra、‑NRaRb、‑CONRaRb和‑X‑CONRaRb；R3选自下组：H、C1‑8烷基、C1‑8卤代烷基、C1‑8羟基烷基、‑CO2Ra、‑X‑CO2Ra、‑CONRaRb和‑X‑CONRaRb；各R4，当存在时，独立选自下组：C1‑8烷基、C1‑8卤代烷基、C1‑8羟基烷基、‑ORa、‑CO2Ra、‑X‑CO2Ra、‑NRaRb、‑CONRaRb和‑X‑CONRaRb；各R5独立选自下组：卤素、CN、‑X‑CN、C1‑8烷基、C3‑8环烷基、C3‑8环烯基、C3‑5螺环烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑8卤代烷基、C1‑8羟基烷基、‑ORa、‑CO2Ra、‑X‑CO2Ra、‑NRaRb、‑CONRaRb、‑X‑CONRaRb、芳基、5‑或6‑元杂芳基和3‑、4‑、5‑或6‑元杂环基，其中存在于杂芳基和杂环环的环顶点的杂原子选自N、O和S，且其中R5的芳基、杂芳基和杂环部分任选被1‑3个Ra取代；各Ra和Rb独立选自下组：氢、羟基、卤素、氰基、C1‑8烷基、C1‑8烷氧基、C1‑8卤代烷基、C3‑6环烷基、C3‑6环烷基烷基、氨基、C1‑8烷基氨基、二C1‑8烷基氨基、氨甲酰基、羧基C1‑4烷基酯、羧酸和‑SO2‑C1‑8烷基；各X为C1‑4烯基连接基团或具有式‑(CH2)mO(CH2)p‑的连接基团，其中下标m和p是0‑5的整数，且m+p为0‑6，其中X的任何亚甲基部分任选被一个或两个甲基取代。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.11.29 US 61/731,4631.式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素富集物或对映异构体富集物或旋转异构体，其中各环顶点Xa、Xb和Xc独立选自下组：N、NH、N(R2)、CH和C(R2)；下标n为0、1或2；Z选自下组：杂芳基，其中杂芳基选自：咪唑、吡唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、四唑、噻唑、噁唑、噁二唑、嘧啶、吡嗪、哒嗪和喹唑啉；且其中所述杂芳基任选被1至5个R5取代基取代；R1选自H和C1-8烷基，其中烷基部分任选被卤素、-NRaRb、-ORa、-CO2Ra和-CONRaRb取代；各R2独立选自：H、卤素、CN、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8羟基烷基、-ORa、-CO2Ra、-X-CO2Ra、-NRaRb、-CONRaRb和-X-CONRaRb；R3选自下组：H、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8羟基烷基、-CO2Ra、-X-CO2Ra、-CONRaRb和-X-CONRaRb；各R4，当存在时，独立选自下组：C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8羟基烷基、-ORa、-CO2Ra、-X-CO2Ra、-NRaRb、-CONRaRb和-X-CONRaRb；各R5独立选自下组：卤素、CN、-X-CN、C1-8烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C1-8羟基烷基、-ORa、-CO2Ra、-X-CO2Ra、-NRaRb、-CONRaRb、-X-CONRaRb、苯基、5-或6-元杂芳基和3-、4-、5-或6-元杂环基，其中存在于杂芳基和杂环环的环顶点的杂原子选自N、O和S，且其中R5的苯基、杂芳基和杂环部分任选被1-3个Ra取代；各Ra和Rb独立选自下组：氢、羟基、卤素、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、氨基、C1-8烷基氨基、二C1-8烷基氨基、氨甲酰基、羧基C1-4烷基酯、羧酸和-SO2-C1-8烷基；各X为C1-4亚烷基连接基团或具有式-(CH2)mO(CH2)p-的连接基团，其中下标m和p是0-5的整数，且m+p为0-6，其中X的任何亚甲基部分任选被一个或两个甲基取代。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Z任选被1-2个R5取代基取代。3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，n为0。4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，R1为H。5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，各R2独立选自下组：H和C1-4烷基。6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3独立选自下组：H、CH2OH和C(O)NH2。7.如权利要求1所述的化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：范俊发，A·卡拉辛斯基，C·W·兰格，R·M·路易，J·P·麦克马洪，J·P·鲍尔斯，曾一斌，张朋烈，
申请(专利权)人：凯莫森特里克斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US