2-氨基-3,4-二氢喹唑啉衍生物及其作为组织蛋白酶D抑制剂的用途制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的化合物，且具体地涉及包含至少一种式(I)的化合物的药物，所述药物用于治疗和/或预防在其触发中涉及组织蛋白酶D的生理学状态和/或病理生理学状态，尤其是用于治疗和/或预防非发炎性关节病、创伤性软骨损伤、关节炎、疼痛、痛觉超敏或痛觉过敏。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】2-氨基-3,4-二氢喹唑啉衍生物及其作为组织蛋白酶D抑制剂的用途本专利技术涉及式I的化合物，且具体地涉及包含至少一种式I的化合物的药物，所述药物用于治疗和/或预防在涉及组织蛋白酶D触发的生理学状态和/或病理生理学状态，尤其是用于治疗和/或预防非发炎性关节病、创伤性软骨损伤、关节炎、疼痛、痛觉超敏或痛觉过敏。
技术介绍
非发炎性关节病是世界上最普遍的关节疾病，并且在大多数超过65岁的老年人中发现非发炎性关节病的放射学征象。尽管这对于健康系统而言具有重大重要性，但是非发炎性关节病的原因迄今为止仍然不明，且此外有效的预防措施仍然是一个遥远的目标。关节缝隙的减小(由关节软骨的破坏造成)以及软骨下骨的变化和骨赘形成是该疾病的放射学特征。但是，对于患者而言，邻近疼痛(负载依赖性的和夜间静止痛)和随后的功能损害。也正是这些迫使患者发生社会隔离，产生相应的继发疾病。根据德国的非官方定义，术语非发炎性关节病表示超过该年龄的常见程度的“关节耗损”。认为原因是过度负载(例如增加的体重)、出生时的或创伤性的原因，诸如关节的错位，或也包括由骨疾病（诸如骨质疏松症）引起的骨变形。非发炎性关节病同样可以作为另一种疾病例如关节炎症(关节炎)的后果而发生(继发性非发炎性关节病)，或伴随着超负荷诱导的流出(继发性炎症反应)(活化的非发炎性关节病)。英美专业文献将骨关节病(非发炎性关节病[OA])和关节炎(类风湿性关节炎[RA])区分开，在所述骨关节病中，关节表面的破坏大概可以主要归因于负荷的影响，在关节炎中，邻近由炎症性组分引起的关节退行性变。大体而言，也根据它的原因来区分非发炎性关节病。非发炎性关节病尿黑酸症（alcaptonurica）是基于在先前存在尿黑酸症的情况下增加的尿黑酸（Homogenitinsäure）在关节中的沉积。在血友病性非发炎性关节病的情况下，常规的关节内出血发生在血友病的病例中（血友病性关节）。非发炎性关节病尿酸病（urica）由尿酸盐晶体（尿酸）对健康软骨的机械影响造成(W.Pschyrembel等人.:KlinischesWörterbuchmitklinischenSyndromenandeinemAnhangNominaAnatomica.VerlagWalterdeGruyter&Co,第253版,1977)。非发炎性关节病的经典原因是关节的发育异常。使用髋的例子，显而易见，在生理学髋位置的情况下具有最大物理应力的地带代表比在发育异常的髋的情况下显著更大的区域。但是，由作用于关节的力造成的应力基本上独立于关节形状。它们基本上遍布于主要应力地带。因此，与较大地带的情况相比，在相对小地带的情况下将会产生更大的压力。因此，与在生理学髋位置的情况下相比，在发育异常髋的情况下对关节软骨的生物力学压力更大。该规则通常被视作支撑关节中增加的关节炎变化发生的原因，所述变化不同于理想的解剖学形状。如果损伤的后果会引起过早的耗损，则称为创伤后非发炎性关节病。所讨论的继发性非发炎性关节病的其它原因是机械性的、炎症性的、代谢性的、化学的(喹诺酮类)、营养性的、激素的、神经学的和遗传的原因。但是，在大多数情况下，给出的诊断是特发性非发炎性关节病，医生用它指示原因疾病的明显缺失(H.I.Roach和S.Tilley,BoneandOsteoarthritisF.Bronner和M.C.Farach-Carson(Editors),VerlagSpringer,第4卷,2007)。非发炎性关节病的药学原因可以是，例如，促旋酶抑制剂类的抗生素(荧光喹诺酮类，诸如环丙沙星、左氧氟沙星)。这些药物导致较差地血管化的组织(透明的关节软骨、肌腱组织)中的镁离子的络合，这具有结缔组织发生不可逆损伤的后果。该损伤通常在儿童和青少年的生长期中是更显著的。肌腱病和关节病是这类药物的已知副作用。根据来自独立药理学家和风湿病学家的信息，在成年人中，这些抗生素会导致透明关节软骨的加速的生理学降解(M.Menschik等人,Antimicrob.AgentsChemother.41,1997,第2562-2565页;M.Egerbacher等人,Arch.Toxicol.73,2000,第557-563页;H.Chang等人,Scand.J.Infect.Dis.28,1996,第641-643页;A.Chaslerie等人,Therapie47,1992,第80页)。在关节内部结构的应力的情况下，使用苯丙香豆素的长期治疗也可以通过降低骨密度而促进非发炎性关节病。除了年龄以外，骨关节病的已知风险因素是机械超负荷、(微)创伤、由固定机构的损耗造成的关节去稳定化、和遗传因素。但是，既没有完全解释发生，也没有完全解释可能的干预(H.I.Roach和S.Tilley,BoneandOsteoarthritisF.Bronner和M.C.Farach-Carson(Editors),VerlagSpringer,第4卷,2007)。在受非发炎性关节病影响的关节中，一氧化氮的含量在某些情况下增加。已经观察到由软骨组织的高机械刺激引起的一种类似的情形(P.Das等人,JournalofOrthopaedicResearch15,1997,第87-93页.A.J.Farrell等人.AnnalsoftheRheumaticDiseases51,1992,第1219-1222页;B.Fermor等人,JournalofOrthopaedicResearch19,2001,第729-737页)，而中等机械刺激倾向于具有积极作用。因此，机械力的作用在成因上涉入骨关节病的进展(X.Liu等人,Biorheology43,2006,第183-190页)。大体而言，非发炎性关节病治疗遵循2个目的。一方面缓解在正常负荷下的疼痛，另一方面阻止关节中的机械限制或变化。这些目的不可以通过作为纯粹针对症状的治疗方案的疼痛治疗长期实现，因为这不可以停止疾病的进展。如果要实现后者，必须停止软骨破坏。由于成年患者中的关节软骨不可再生，导致对关节软骨增加的点压力的发病机制因素（诸如关节发育异常或错位）的消除另外是非常重要的。最后，尝试用药物的帮助阻止或停止软骨组织中的变性过程。关节软骨的起作用状态和因而其对应力的抵抗力的一个基本因素是细胞外基质，其主要由胶原、蛋白聚糖和水组成。在细胞外基质的降解中涉及的酶具体地包括金属蛋白酶、聚集蛋白聚糖酶和组织蛋白酶。但是，其它酶原则上也可以降解软骨基质，例如纤溶酶、激肽释放酶、嗜中性粒细胞弹性蛋白酶、类胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶。组织蛋白酶属于木瓜蛋白酶超家族的溶酶体蛋白酶。组织蛋白酶涉入正常的蛋白酶解以及靶蛋白和组织的转化，还涉入蛋白水解级联和酶原活化的起始。另外，它们涉入MHCII类表达(Baldwin(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.,90:6796-6800;Mixuochi(1994)Immunol.Lett.,43:189-193)。但是，异常的组织蛋白酶表达可以导致严重的疾病。因而，已经在癌细胞中（例如在乳房、肺、前列腺、胶质母细胞瘤和头颈癌中）检测到增加的组织蛋白酶表达，且可证实，组织蛋白酶与乳房、肺、头颈癌中和脑肿瘤本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化合物及其生理上可接受的盐、衍生物、溶剂合物、前药和立体异构体，包括它们的所有比例的混合物，其中I1、I2、I3彼此独立地表示CR1或CT，X表示H或NH2，Y表示环状烷基芳基，其特征在于，1或2个芳族环Ar稠合在未被取代的或被=S、=NR、=O、R、T、OR、NRR'、SOR、SO2R、SO2NRR'、CN、COOR、CONRR'、NRCOR'、NRCONR'R''和/或NRSO2R'单取代或二取代的具有5或6个C原子的环烷基上，其中一个或两个CH2基团可以彼此独立地被O、S、SO、SO2、NR、‑OCO‑、‑NRCONR'‑、‑NRCO‑、‑NRSO2R'‑、‑COO‑、‑CONR‑替换，和/或1‑11个H原子也可以被F和/或Cl替换，Ar表示未被取代的或被R1单‑、二‑ 三‑或四‑取代的苯基或萘基，或具有1‑4个N‑、O‑和/或S‑原子的单环或二环芳族杂环，其是未被取代的或被R、=S、=NR'和/或=O单‑、二‑或三‑取代，Q表示CH2、CR1R2或C=O，T表示未被取代的或被R1单‑、二‑ 三‑或四‑取代的苯基或萘基，或具有1‑4个N‑、O‑和/或S‑原子的单环或二环饱和的、不饱和的或芳族的杂环，其可以被R、=S、=NR'和/或=O单‑、二‑或三‑取代，R1、R2彼此独立地表示H，OR，Hal，C(Hal)3，NRR'，SOR，SO2R，SO2NRR'，CN，COOR，CONRR'，NRCOR'，NR'CONR'R''，NRSO2R'，未被取代的或被=S、=NR、=O、Hal、C(Hal)3、OR、NRR'、SO2R、SO2NRR'、CN、CONRR'、NRCOR'和/或NRCONRR'单‑、二‑或三‑取代的具有1‑10个C原子的直链或支链烷基，其中一个、两个或三个CH2基团可以彼此独立地被O、S、SO、SO2、NR、‑OCO‑、‑NRCONR'‑、‑NRCO‑、‑NRSO2R'‑、‑COO‑、‑CONR‑、‑NRCO‑、‑C≡C‑基团和/或被‑CH=CH‑基团替换，和/或1‑20个H原子也可以被F和/或Cl替换，或未被取代的或被=S、=NR、=O、Hal、OR、NRR'、SO2R、SO2NRR'、CN、CONRR'、NRCOR'和/或NRCONRR'单‑、二‑或三‑取代的具有3‑7个C原子的环烷基，其中一个、两个或三个CH2基团可以彼此独立地被O、S、SO、SO2、NR、‑OCO‑、‑NRCONR'‑、‑NRCO‑、‑NRSO2R'‑、‑COO‑、‑CONR‑、‑NRCO‑和/或被‑CH=CH‑基团替换，和/或1‑11个H原子也可以被F和/或Cl替换，R、R'、R''彼此独立地表示H，T，OH，Hal，C(Hal)3，NH2，SO‑烷基，SO2‑烷基，SO2NH2，CN，COOH，CONH2，NHCO‑烷基，NHCONH2，NHSO2‑烷基和/或NHCO‑烷基，未被取代的或被=S、=NR、=O、Hal、C(Hal)3、OH、NH2、SO2CH3、SO2NH2、CN、CONH2、NHCOCH3和/或NHCONH2单‑、二‑或三‑取代的具有1‑10个C原子的直链或支链烷基，其中一个、两个或三个CH2基团可以彼此独立地被O、S、SO、SO2、NH、NCH3、‑OCO‑、‑NHCONH‑、‑NHCO‑、‑NHSO2‑烷基‑、‑COO‑、‑CONH‑、‑NCH3CO‑、‑CONCH3‑、‑C≡C‑基团和/或被‑CH=CH‑基团替换，和/或1‑20个H原子也可以被F和/或Cl替换，或未被取代的或被=S、=NR、=O、C(Hal)3、OH、NH2、SO2CH3、SO2NH2、CN、CONH2、NHCOCH3和/或NHCONH2单‑、二‑或三‑取代的具有3‑7个C原子的环烷基，其中一个、两个或三个CH2基团可以彼此独立地被O、S、SO、SO2、NH、NCH3、‑OCO‑、‑NHCONH‑、‑NHCO‑、‑NHSO2‑烷基‑、‑COO‑、‑CONH‑、‑NCH3CO‑、‑CONCH3‑和/或被‑CH=CH‑基团替换，和/或1‑11个H原子也可以被F和/或Cl替换，或者R与R'、或R与R''、或R'与R''，如果二者与N键合的话，可以形成包括N在内的具有3‑7个C原子的环，其中一个、两个或三个CH2基团可以彼此独立地被O、S、SO、SO2、NH、N‑烷基、N‑芳基、‑CHT‑、‑CH(CH2T)‑、‑OCO‑、‑NHCONH‑、‑NHCO‑、‑NHSO2‑、‑COO‑、‑CON‑烷基‑和/或被‑CH=CH‑基团替换，和/或1‑11个H原子也可以被F和/或Cl替换，其特征在于，1或2个芳族环Ar可以稠合在该环上，且Hal彼此独立地表示F、Cl、Br或I。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.02.25 EP 13000952.51.式I的化合物及其生理上可接受的盐，包括它们的所有比例的混合物，其中I1表示CH,I2表示CR1且R1选自I3表示CH或CCl，X表示H，Y选自未取代或被甲氧基单取代或二取代的以下残基Q表示CH2。2.选自以下的化合物：a)3-茚满-2-基-3,4-二氢喹唑啉-2-基胺b)7-氯-3-茚满-2-基-3,4-二氢喹唑啉-2-基胺c)5-氯-3-茚满-2-基-3,4-二氢喹唑啉-2-基胺d)3-茚满-2-基-7-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基胺e)7-氯-3-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基胺f)3-茚满-2-基-7-丙基-3,4-二氢喹唑啉-2-基胺g)7-氯-3-(5,6-二甲氧基茚满-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基胺h)3-茚满-2-基-7-三氟甲基-3,4-二氢喹唑啉-2-基胺i)7-氯-3-(4,5-二甲氧基茚满-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基胺j)7-氯-3-(4-甲氧基茚满-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基胺k)3-茚满-1-基-7-三氟甲基-3,4-二氢喹唑啉-2-基胺l)7-氯-3-(5-甲氧基茚满-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基胺m)3-(9H-芴-9-基)-7-三氟甲基-3,4-二氢喹唑啉-2-基胺n)3-(5-甲氧基茚满-2-基)-7-三氟甲基-3,4-二氢喹唑啉-2-基胺o)7-乙基-3-(5-甲氧基茚满-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基胺p)3-((S)-5-甲氧基茚满-2-基)-7-三氟甲基-3,4-二氢喹唑啉-2-基胺q)3-((R)-5-甲氧基茚满-2-基)-7-三氟甲基-3,4-二氢喹唑啉-2-基胺r)3-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)-7-三氟甲基-3,4-二氢喹唑啉-2-基胺s)(2-氨基-3-茚满-2-基-3,4-二氢喹唑啉-7-基)-(2,3-二氢吲哚-1-基)甲酮t)(2-氨基-3-茚满-2-基-3,4-二氢喹唑啉-7-基)-(5-甲氧基-1,3-二氢异吲哚-2-基)甲酮u)N,N-二乙基-2-氨基-3-茚满-2-基-3,4-二氢喹唑啉-7-甲酰胺v)(2-氨基-3-茚满-2-基-3,4-二氢喹唑啉-7-基)吗啉-4-基甲酮w)2-氨基-3-茚满-2-基-7-三氟甲基-3H-喹唑啉-4-酮x)2-肼基-3-茚满-2-基-7-三氟甲基-3H-喹唑啉-4-酮y)(2-氨基-3-茚满-2-基-3,4-二氢喹唑啉-7-基)-(2-苄基吡咯烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：M克莱因，C察克拉基迪斯，
申请(专利权)人：默克专利股份公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE