用于治疗疼痛的钠通道调节剂制造技术

本发明专利技术提供了钠通道调节化合物，特别是式(I)的NaV1.7调节化合物。具体地，本发明专利技术提供了制备这种化合物的方法、在制备这种化合物中使用的中间产物、包括这种化合物的药物组合物以及包括施用这种化合物的治疗方法。尤其是，本发明专利技术提供了用于治疗疼痛的化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗疼痛的钠通道调节剂本申请主张于2013年3月15日提交的美国临时申请第61/787,618号的权益，该美国临时申请的内容通过引用的方式全部并入本文中。
本专利技术提供了钠通道调节化合物，特别是NaV1.7调节化合物。具体地，本专利技术提供了制备所述化合物的方法、在制备所述化合物中使用的中间产物、包括所述化合物的药物组合物以及包括施用所述化合物的治疗方法。具体地，本专利技术提供了用于治疗疼痛的化合物。
技术介绍
电压依赖性离子通道在神经元和肌肉细胞的电活动中发挥着关键作用。已经辨别出许多种类的电压依赖性离子通道(例如，钠通道)。由于它们在各种病理学条件的潜在作用，这些离子通道已经是重要药理学研究的对象。生物物理学和药理学研究已经确定钠通道亚型NaV1.3、NaV1.7、NaV1.8、和NaV1.9在疼痛，尤其是神经性疼痛的病理生理学中尤为重要。最近，SCN9A(一种编码NaV1.7的基因)中的功能获得突变与两种人类遗传性疼痛综合症、遗传性红斑性肢痛症和阵发性剧痛症有关联，然而SCN9A中的功能缺失突变与对疼痛完全不敏感有关联(Dib-Hajj等人，PainMedicine(疼痛医学)10(7)：1260-1269(2009)(摘要))。疼痛症状影响将近1亿美国成年人，每年直接医疗费用和损失的生产力为5600-6350亿美元(RelievingPaininAmerica(缓解美国人的疼痛)，NationalAcademiesPress(国家科学出版社)，Washington(华盛顿)，DC(2011)，第2页)。遗憾的是，当前的治疗选择典型地仅提供部分疼痛缓解，并且受限于不便加药和副作用，如嗜睡、运动失调、水肿、肠胃不适和呼吸抑制。因此，需要新型化合物来解决目前可用的治疗选择的缺点。
技术实现思路
本文提供了式(I)的化合物，或可药用的盐、或其立体异构形式或互变异构形式，其中：Z是-O-或-S-；Y是-X-C(＝O)NR4R5、-(CH2)3-NR9R10、或4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-α]嘧啶-(2-基或3-基)；X是(C6-C10)芳基或5元杂芳基或6元杂芳基；R1是部分未饱的和或芳香族的5元杂环或6元杂环；R2在每次出现时独立地为-F、-Cl、-Br、-CH3或-CN；R3在每次出现时独立地为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3、-CN、(C1-C12)烷基、或(C1-C12)烷氧基；R4和R5均独立地为H、(C1-C9)烷基、(C4-C12)环烷基或R4和R5一起形成5至7元杂环烷基环；前提条件是：R4和R5都不是H；并且R4和R5中至少一个独立地被或R4和R5一起形成的所述杂环烷基环被选自由-CO2H、-CO2R6、-CN、-OH、-CONR7R8和-NR7R8组成的组中的1或2个取代基取代；其中：R6是(C1-C12)烷基；R7和R8各自独立地为H、(C1-C12)烷基，或R7和R8一起形成4至7元杂环烷基环；R9是(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、吡唑基或吡啶基；其中，R9任选地进一步被选自由-COOH、-COOR11、-CONR11R12、-SO2R11、-SO2NR11R12、-OH、-CN、-OR11和-NR11R12组成的组中的1或2个取代基取代；其中，R11和R12可以形成6元杂环烷基环；R10是R11、-COR11、-COOR11、-SO2R11、5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基、-COO-CH(CH3)OCOCH(CH3)2；或R9和R10一起形成哌嗪酮或4至8元杂环烷基环，其中所述杂环烷基环被选自由-COOH、-COOR11、-CH2-COOR11、-OH、-NH2、-CN和(C1-C8)烷氧基组成的组中的1或2个取代基取代；R11和R12独立地为H或(C1-C6)烷基，任选地被4至8元杂环烷基环取代；并且m和n均独立地是1、2、3或4。在某些实施方式中，式(I)的化合物是Y为-(CH2)3-NR9R10的化合物。在具体实施方式中，式(I)的化合物是R1为具有独立地选自由N、O、和S组成的组中的1-3个杂原子的芳香族5元杂环或6元杂环的化合物。在具体实施方式中，式(I)的化合物是R1为吡啶基或嘧啶基的化合物。在具体实施方式中，式(I)的化合物是R1为具有1或2个氮原子并且任选地具有1或2个硫原子的芳香族5元杂环的化合物。在具体实施方式中，式(I)的化合物是R1为噻唑基、异噻唑基、或噻二唑基的化合物。在具体实施方式中，式(I)的化合物是R1为噻唑基的化合物。在具体实施方式中，式(I)的化合物是R1为1,2,4-噻二唑-5-基的化合物。在具体实施方式中，式(I)的化合物是R2在每次出现时独立地为-F或-Cl的化合物。在具体实施方式中，式(I)的化合物是n为1、2或3的化合物。在具体实施方式中，式(I)的化合物是n为2的化合物。在具体实施方式中，式(I)的化合物是Z为-O-的化合物。在具体实施方式中，式(I)的化合物是R3在每次出现时独立地为-H、-F、-Cl、或-Br的化合物。在具体实施方式中，式(I)的化合物是R3为-H或-Cl的化合物。在具体实施方式中，式(I)的化合物是R3为-Cl的化合物。在具体实施方式中，式(I)的化合物是m为1、2、或3的化合物。在具体实施方式中，式(I)的化合物是m为1的化合物。在具体实施方式中，式(I)的化合物是R9为(C1-C6)烷基的化合物；其中，R9任选地进一步被选自由-COOH、-COOMe、-CONH2、和NH2组成的组中的1或2个取代基取代。在具体实施方式中，式(I)的化合物是R9是甲基或乙基的化合物。在具体实施方式中，式(I)的化合物是R9进一步被-COOH取代的化合物。在具体实施方式中，式(I)的化合物是R10为-H、-COMe、-COOEt的化合物。在具体实施方式中，式(I)的化合物是R10为-H或-COMe的化合物。在具体实施方式中，式(I)的化合物是R10为-H的化合物。在具体实施方式中，式(I)的化合物是R9和R10一起形成4至8元杂环烷基环，其中，所述杂环烷基环被选自由-COOH、-COOMe、-COOEt、CH2-COOH和-NH2组成的组中的1或2个基团取代。在具体实施方式中，式(I)的化合物是R9和R10一起形成4至8元杂环烷基环的化合物，其中，所述杂环烷基环被选自由-COOH、CH2-COOH和-NH2组成的组中的1或2个基团取代。在具体实施方式中，式(I)的化合物是R9和R10一起形成被选自由-COOH、-COOMe、-COOEt、-CH2-COOH、-CH2-COOMe、-CH2-COOEt和-NH2组成的组中的1或2个基团取代的哌啶的化合物。在具体实施方式中，式(I)的化合物是R9和R10一起形成被选自由-COOH、-CH2-COOH和-NH2组成的组中的1或2个基团取代的哌啶的化合物。在某些实施方式中，式(I)的化合物是Y为-X-C(＝O)NR4R5的化合物。在具体实施方式中，式(I)的化合物是R1为具有独立地选自由N、O、和S组成的组中的1-3个杂原子的芳香族5元杂环或6元杂环的化合物。在具体实施方式中，式(I)的化合物是R1为吡啶基或嘧啶基的化合物。在具本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)的化合物，或其可药用的盐、或其立体异构形式或互变异构形式，其中：Z是‑O‑或‑S‑；Y是‑X‑C(＝O)NR4R5、‑(CH2)3‑NR9R10、或4,5,6,7‑四氢吡唑并[1,5‑α]嘧啶‑(2‑基或3‑基)；X是(C6‑C10)芳基或5元杂芳基或6元杂芳基；R1是部分未饱和的或芳香族的5元杂环或6元杂环；R2在每次出现时独立地为‑F、‑Cl、‑Br、‑CH3或‑CN；R3在每次出现时独立地为‑H、‑F、‑Cl、‑Br、‑CF3、‑OCF3、‑CN、(C1‑C12)烷基、或(C1‑C12)烷氧基；R4和R5均独立地为H、(C1‑C9)烷基、(C4‑C12)环烷基，或者R4和R5一起形成5至7元杂环烷基环；前提条件是：R4和R5都不是H；并且R4和R5中至少一个独立地被或R4和R5一起形成的所述杂环烷基环被选自由‑CO2H、‑CO2R6、‑CN、‑OH、‑CONR7R8和‑NR7R8组成的组中的1或2个取代基取代；其中：R6是(C1‑C12)烷基；R7和R8均独立地为H、(C1‑C12)烷基，或R7和R8一起形成4至7元杂环烷基环；R9是(C1‑C6)烷基、(C3‑C8)环烷基、吡唑基或吡啶基；其中，R9可任选地进一步被选自由‑COOH、‑COOR11、‑CONR11R12、‑SO2R11、‑SO2NR11R12、‑OH、‑CN、‑OR11和‑NR11R12组成的组中的1或2个取代基取代；其中，R11和R12可以形成6元杂环烷基环；R10是R11、‑COR11、‑COOR11、‑SO2R11、5‑甲基‑2‑氧代‑1,3‑二氧杂环戊烯‑4‑基、‑COO‑CH(CH3)OCOCH(CH3)2；或R9和R10一起形成哌嗪酮或4至8元杂环烷基环，其中所述杂环烷基环被选自由‑COOH、‑COOR11、‑CH2‑COOR11、‑OH、‑NH2、‑CN、和(C1‑C8)烷氧基组成的组中的1或2个取代基取代；R11和R12独立地为H或(C1‑C6)烷基，任选地被4至8元杂环烷基环取代；并且m和n均独立地为1、2、3或4。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.03.15 US 61/787,6181.一种式(I)的化合物，或其可药用的盐，其中：Z是-O-或-S-；Y是-(CH2)3-NR9R10；R1是部分未饱和的或芳香族的5元杂环或6元杂环；R2在每次出现时独立地为-F、-Cl、-Br、-CH3或-CN；R3在每次出现时独立地为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3、-CN、(C1-C12)烷基、或(C1-C12)烷氧基；R9是(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、吡唑基或吡啶基；其中，R9任选地进一步被选自由-COOH、-COOR11、-CONR11R12、-SO2R11、-SO2NR11R12、-OH、-CN、-OR11和-NR11R12组成的组中的1或2个取代基取代；其中，R11和R12可以形成6元杂环烷基环；R10是R11、-COR11、-COOR11、-SO2R11、5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基、-COO-CH(CH3)OCOCH(CH3)2；或R9和R10一起形成哌嗪酮或4元至8元杂环烷基环，其中所述杂环烷基环被选自由-COOH、-COOR11、-CH2-COOR11、-OH、-NH2、-CN、和(C1-C8)烷氧基组成的组中的1或2个取代基取代；R11和R12独立地为H或(C1-C6)烷基，任选地被4元至8元杂环烷基环取代；并且m和n各自独立地为1、2、3或4。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1是具有独立地选自由N、O、和S组成的组中的1-3个杂原子的芳香族5元杂环或6元杂环。3.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1是吡啶基或嘧啶基。4.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1是具有1或2个氮原子和任选地1或2个硫原子的芳香族5元杂环。5.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1是噻唑基、异噻唑基或噻二唑基。6.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1是噻唑基。7.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1是1,2,4-噻二唑-5-基。8.根据权利要求1所述的化合物，其中，R2在每次出现时独立地为-F或-Cl。9.根据权利要求1所述的化合物，其中，n是1、2或3。10.根据权利要求9所述的化合物，其中，n是2。11.根据权利要求1所述的化合物，其中，Z是-O-。12.根据权利要求1所述的化合物，其中，R3在每次出现时独立地为-H、-F、-Cl或-Br。13.根据权利要求12所述的化合物，其中，R3是-H或-Cl。14.根据权利要求13所述的化合物，其中，R3是-Cl。15.根据权利要求1所述的化合物，其中，m是1、2或3。16.根据权利要求15所述的化合物，其中，m是1。17.根据权利要求1所述的化合物，其中，R9为(C1-C6)烷基；其中R9任选地进一步被选自由-COOH、-COOMe、-CONH2、和-NH2组成的组中的1或2个取代基取代。18.根据权利要求17所述的化合物，其中，R9是甲基或乙基。19.根据权利要求18所述的化合物，其中，R9进一步被-COOH取代。20.根据权利要求1所述的化合物，其中，R10是-H、-COMe、-COOEt。21.根据权利要求20所述的化合物，其中，R10是-H或-COMe。22.根据权利要求21所述的化合物，其中，R10是-H。23.根据权利要求1所述的化合物，其中，R9和R10一起形成4元至8元杂环...

【专利技术属性】
技术研发人员：奥尔加·巴比奇，罗伯特·Z·罗，王艳林，大卫·J·帕林格，斯里尼瓦桑·P·文卡塔查兰，
申请(专利权)人：卓莫赛尔公司，
类型：发明
国别省市：美国;US