生物活性分子、其偶联物及治疗用途制造技术

本发明专利技术涉及用于共价连接生物活性分子和配体的连接体化合物。所公开的化合物还涉及生物活性分子和配体偶联物，其中所述生物活性分子通过连接体与配体连接。本发明专利技术还提供包括生物活性分子-配体偶联物的组合物、使用所述偶联物或组合物来改变异常细胞生长的方法和治疗方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】生物活性分子、其偶联物及治疗用途
本专利技术提供了配体-生物活性分子偶联物，其中所述配体与生物活性分子通过连接体(linker)化合物相连接。本专利技术还提供了用于各种治疗应用的药物组合物中的偶联化合物。专利技术背景增殖性疾病具有异常细胞的不受控生长和扩散的特点。如果扩散不受控制，它会导致死亡。异常增殖(例如，癌症)是由外部因素(例如，烟草、化学品、辐射和感染性生物体)和内部因素(遗传突变、免疫系统条件、由代谢发生的突变)引起的。这些致病因素可以共同作用或依次作用而引发或促进异常增殖。癌症通过手术、放疗、化疗、激素和免疫疗法进行治疗。然而，对更有效的抗增殖药物仍有需求。理想的抗增殖治疗能够对肿瘤细胞靶向输送高细胞毒性剂，并将使正常细胞不受影响。传统的化疗治疗，以美登素为例，由于该药物对非癌细胞的作用所引起的毒副作用而受限。对靶向给药已经尝试了各种方法，包括使用肿瘤靶向探针(诸如抗体或生长因子)与毒素的偶联物，所述毒素如假单胞菌、白喉毒素，其阻止蛋白质和细胞的合成。然而，由于偶联物的非人成分，其副作用包括免疫系统的反应。此外，由于通过肾脏过滤及示意性降解从循环中消除、被网状内皮系统(RES)吸收、和在非靶向的器官和组织中的累积，使得药物偶联物的半衰期受限。另一种方法使用被动药物载体(诸如聚合物、脂质体和聚合物胶束)以利用肿瘤组织血管内皮的高渗透性。由于渗透性增强和保留机制，高分子药物和大分子积累在实体瘤内。然而，使用这种靶向递送的障碍包括快速清除血液中的外来粒子，以及获得高度标准化，药学上可接受的药物输送系统的技术障碍，所述药物输送系统对结合肿瘤细胞具有必要的特异性和选择性。因此，对靶向抗增殖化合物存在需要。
技术实现思路
本专利技术涉及由以下结构式(I)所表示的偶联化合物：其中：L不存在或是配体；进一步其中：当L是配体时，L能够结合细胞或细胞群；a是从1到10的整数；Z2和Z1各自独立不存在或是间隔基；D是生物活性分子；A是天然或非天然氨基酸、或包括2-20个氨基酸的肽；W不存在，或是-O-、-S-、-CR5R6-、-NR4-；进一步其中：R4、R5和R6各自独立是H、或具有取代基或不具有取代基的：烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、或杂环基；X不存在，或是芳基、杂芳基、环烷基、杂环基，其中芳基、杂芳基、环烷基和杂环基可选地具有取代基；和Y不存在，或是间隔基。本专利技术还提供了由以下结构式(V)表示的连接体生物活性化合物：Z2-A-W-X-Y-Z1-D(v)其中：Z2和Z1各自独立不存在或是间隔基；D是生物活性分子；A是天然或非天然氨基酸、或包括2-20个氨基酸的肽；W不存在，或是-O-、-S-、-CR5R6-、-NR4-；进一步其中：R4、R5和R6各自独立是H，或具有取代基或不具有取代基的：烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、或杂环基；X不存在，或是芳基、杂芳基、环烷基、杂环基，其中芳基、杂芳基，环烷基和杂环基可选地具有取代基；和Y不存在，或是间隔基。本专利技术还提供了由以下结构式(VI)表示的连接体。在一实施方案中，由式(VI)表示连接体化合物：Z2-A-W-X-Y-Z1(VI)其中：Z2和Z1各自独立不存在或是间隔基；A是天然或非天然氨基酸、或包括2-20个氨基酸的肽；W不存在，或是-O-、-S-、-CR5R6-、-NR4-；X不存在，或是芳基、杂芳基、环烷基、杂环基，其中芳基、杂芳基、环烷基和杂环基可选地具有取代基；Y不存在，或是其中A1、A3、R1和R3各自独立地是不存在、氨基酸、包括2-20个氨基酸的肽、烷基、炔基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-CR5R6-、-O-、-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-O-、-C(＝O)-(CHx)p1-、-C(＝O)-O-(CHx)p1-、-(CHx)p1-C(＝O)-、-(CHx)p1-C(＝O)-O-、-(O-(CH2)p2-)p3-、-((CH2)p2-O-)p3-、-C(＝S)-、-C(＝S)-S-、-S-C(＝S)-、-C(＝S)-NH-、-S-C(＝S)-S-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR4-、-N(R4)-C(＝O)-N(R8)-、-N(R4)-C(＝O)O-、-N(R4)-C(＝O)-、-C(＝O)-N(R4)-、-C(＝O)-N(R4)-C(＝O)-、-O-C(＝O)-NR4-,其中烷基、炔基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、和杂环基可选地具有取代基；A4和A5各自独立是-O-、-S-、-NR18-、-CR5R6-；R17选自由O、S、NR18、CR5R6构成的组；R18选自由H、烷基、炔基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和酰基构成的组，其中烷基、炔基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和酰基可选地具有取代基；R4、R5、R6和R8各自独立是H,或具有取代基或不具有取代基的：烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、或杂环基；p1、p2和p3各自独立是0或1-100的整数；和x是0、1或2。在一方面，本专利技术提供了具有式(VI)的化合物，其中Z2由以下结构式表示：-Z2A-Z2B-Z2C-Z2D-,其中：Z2A、Z2B、Z2C和Z2D各自独立不存在，或是氨基酸、包括2-20个氨基酸的肽、烷基、炔基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-CR5R6-、-O-、-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-O-、-C(＝O)-(CHx)p1、-C(＝O)-O-(CHx)p1、-(CHx)p1-C(＝O)-、-(CHx)p1-C(＝O)-O-、-(O-(CH2)p2-)p3-、-((CH2)p2-O-)p3-、-C(＝S)-、-C(＝S)-S-、-C(＝S)-NH-、-S-C(＝S)-、-S-C(＝S)-S-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR4-、-N(R4)-C(＝O)-N(R8)-、-N(R4)-C(＝O)O-、-N(R4)-C(＝O)-、-C(＝O)-N(R4)-、-C(＝O)-N(R4)-C(＝O)-、-O-C(＝O)-N(R4)、-O-C(＝S)-N(R4)-、-C(＝S)-N(R4)-、-N＝C＝S、-N＝C＝O、其中烷基、炔基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、和杂环基可选地具有取代基，且R4、R5、R6和R8各自独立是H,或具有取代基或不具有取代基的：烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基。本专利技术还涉及药物组合物，其包括：治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本专利技术还提供了减少、延缓或阻止异常细胞生长的方法，其包括使具有式(I)的化合物(具有足以延缓、减少或阻止异常细胞生长的量)与异常细胞相接触，并且其中所述异常细胞生长被延缓，减少或阻止。本专利技术还提供了杀死细胞的方法，其包括使具有式(I)的化合物(具有足以杀死细胞的量)与细胞相接触，并且其中所述细胞被杀死。本专利技术还提供了对患有医学病症的个体的医学病症治疗方法，其包括将有效量的组合物施用至个体，所述组合物包含具有式(I)的化合物。本专利技术还提供了在有需要的个体内减少肿瘤尺寸、阻止肿瘤尺寸增加、减少肿瘤增殖、或防止肿瘤增殖的方法，其包括将有效量的组合物施用至个体以减本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式(I)的化合物其中：L不存在或是配体；进一步其中：当L是配体时，L能够结合细胞或细胞群；a是从1到10的整数；Z2和Z1各自独立不存在或是间隔基；D是生物活性分子；A是天然或非天然氨基酸，或包括2‑20个氨基酸的肽；W不存在，或是‑O‑、‑S‑、‑CR5R6‑、‑NR4‑；X不存在，或是芳基、杂芳基、环烷基、杂环基，其中芳基、杂芳基、环烷基和杂环基可选地具有取代基；和Y不存在，或是其中A1、A3、R1和R3各自独立地是不存在、氨基酸、具有2‑20个氨基酸的肽、烷基、炔基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、‑CR5R6‑、‑O‑、‑C(＝O)‑、‑O‑C(＝O)‑、‑C(＝O)‑O‑、‑O‑C(＝O)‑O‑、‑C(＝O)‑(CHx)p1‑、‑C(＝O)‑O‑(CHx)p1‑、‑(CHx)p1‑C(＝O)‑、‑(CHx)p1‑C(＝O)‑O‑、‑(O‑(CH2)p2‑)p3‑、‑((CH2)p2‑O‑)p3‑、‑C(＝S)‑、‑C(＝S)‑S‑、‑S‑C(＝S)‑、‑C(＝S)‑NH‑、‑S‑C(＝S)‑S‑、‑S‑、‑SO‑、‑SO2‑、‑NR4‑、‑N(R4)‑C(＝O)‑N(R8)‑、‑N(R4)‑C(＝O)O‑、‑N(R4)‑C(＝O)‑、‑C(＝O)‑N(R4)‑、‑C(＝O)‑N(R4)‑C(＝O)‑、‑O‑C(＝O)‑NR4‑,其中烷基、炔基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基可选地具有取代基；A4和A5各自独立是‑O‑、‑S‑、‑NR18‑、‑CR5R6‑；R17选自由O、S、NR18、CR5R6组成的组；R18选自由H、烷基、炔基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和酰基组成的组，其中烷基、炔基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和酰基可选地具有取代基；R4、R5、R6和R8各自独立是H,或具有取代基或不具有取代基的：烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基；p1、p2和p3各自独立是0、或1‑100的整数；和x是0、1或2。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.03.15 US 61/792,2161.具有如下式的化合物其中；Ab是抗体或其抗原结合片段，能够结合细胞或细胞群；a是从1到10的整数；A是天然或非天然氨基酸残基，或包括2-5个氨基酸残基的肽残基；A3是-CH2-，-CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-；R1是氧；R17是氧；R4是氢；R4a是烷基；q是1-5的整数；和R9、R10、R11和R12是氢。2.根据权利要求1所述的化合物，其中Ab能够结合到特异性靶细胞群。3.根据权利要求1所述的化合物，其中Ab是特异性结合肿瘤相关抗原的抗体或其抗原结合片段。4.根据权利要求1所述的化合物，其中A是氨基酸残基，所述氨基酸选自如下氨基酸所构成的组：丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸、酪氨酸、半胱氨酸和瓜氨酸残基。5.根据权利要求1所述的化合物，其中A是缬氨酸-瓜氨酸肽残基。6.根据权利要求1所述的化合物，其中q是4。7.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有如下结构：其中Ab是抗体或其抗原结合片段。8.根据权利要求1所述的化合物，其中A是蛋白酶可切割的肽残基。9.根据权利要求1所述的化合物，其中A是在肿瘤组织中表达的蛋白酶可切割的肽残基。10.根据权利要求9所述的化合物，其中所述蛋白酶是组织蛋白酶或纤溶酶。11.具有如下式的化合物其中:Ab是抗体或其抗原结合片段，能够结合细胞或细胞群；a是从1到10的整数；A是天然或非天然氨基酸残基，或包括2-5个氨基酸残基的肽残基；A3是-CH2-，-CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-；R1是氧；R17是氧；R4是氢；R4a是烷基；q是1-5的整数；和R9、R10、R11和R12是氢。12.根据权利要求11所述的化合物，所述化合物具有如下结构：其中a是1-10的整数。13.药物组合物，所述药物组合物包含治疗上有效量的...

【专利技术属性】
技术研发人员：托马斯·尼托利，
申请(专利权)人：瑞泽恩制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US