本发明专利技术提供一类新化合物，其可用于调节β分泌酶(BACE)活性。所述化合物具有通式I：(I)其中式I的变量A4、A5、A6、A8，各Ra、Rb、R1、R2、R3以及R7在本文中独立地进行定义。本发明专利技术还提供包含所述化合物的药物组合物，以及所述化合物和组合物用于治疗与由BACE的生物活性导致的A-β斑块形成和沉积有关的病症和/或病状的用途。这类BACE介导的病症包括例如阿尔茨海默氏病、认知缺陷、认知障碍、精神分裂症以及其它中枢神经系统病状。本发明专利技术还提供式II和III的化合物和其子式实施方案、用于制备本发明专利技术化合物的中间体和方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
【技术保护点】
一种式I化合物：或其立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐，其中A4为CR4或N；A5为CR5或N；A6为CR6或N；A8为CR8或N，条件为A4、A5、A6以及A8中的不超过两个为N；Ra和Rb各自独立地为H、F、Cl、C1‑6烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、CN、‑CH2OC1‑6烷基、‑OC1‑6烷基、‑S(O)oC1‑6烷基、‑NHC1‑6烷基或‑C(O)C1‑6烷基，其中所述C1‑6烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基，以及‑CH2OC1‑6烷基、‑OC1‑6烷基、‑S(O)oC1‑6烷基、‑NHC1‑6烷基和‑C(O)C1‑6烷基的C1‑6烷基部分各自任选地被1‑4个为F、氧代或OH的取代基取代；R1和R2各自独立地为H、F、Cl、C1‑6烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、CN、‑CH2OC1‑6烷基、‑OC1‑6烷基、‑S(O)oC1‑6烷基、‑NHC1‑6烷基或‑C(O)C1‑6烷基，其中所述C1‑6烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基，以及‑CH2OC1‑6烷基、‑OC1‑6烷基、‑S(O)oC1‑6烷基、‑NHC1‑6烷基和‑C(O)C1‑6烷基的C1‑6烷基部分各自任选地被1‑4个为F、氧代或OH的取代基取代；R3为C1‑4烷基、CH2OC1‑4烷基、CH2OH、C1‑4卤代烷基或环丙基，其中所述C1‑4烷基、CH2OC1‑4烷基、C1‑4卤代烷基以及环丙基各自任选地被1‑4个F原子取代；R4、R5、R6以及R8各自独立地为H、卤代基、卤代烷基、卤代烷氧基、C1‑4烷基、CN、OH、OC1‑4烷基、S(O)oC1‑4烷基、NHC1‑4烷基或C(O)C1‑4烷基；R7为‑NH‑R9、‑NH‑C(=O)‑R9、‑C(=O)NH‑R9、‑O‑R9或–S‑R9；R9为乙酰基、C1‑6烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基，或由碳原子形成的完全或部分不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或8元、9元或10元双环，如果是单环，则所述环任选地包含1‑4个杂原子，或如果是双环，则包含1‑5个杂原子，所述杂原子选自O、N或S，其中所述C1‑6烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基以及环任选独立地被1‑5个取代基R10取代；并且各R10独立地为H、卤代基、卤代烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙酰基、‑C(O)NHCH3、氧代、环丙基甲氧基、2‑丁炔基氧基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、C1‑6烷基氨基‑、C1‑6二烷基氨基‑、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯基、吡咯烷基、四氢吡咯基、哌嗪基、氧杂环丁烷‑3‑基、咪唑并‑吡啶基或间二氧杂环戊烯基，其中所述环丙基甲氧基、2‑丁炔基氧基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、C1‑6烷基氨基‑、C1‑6二烷基氨基‑、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯烷基、氧杂环丁烷‑3‑基或间二氧杂环戊烯基各自任选独立地被1‑5个为以下的取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、氧代、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、异丙基、异丙氧基、环丙基、丁基、丁氧基、环丁基、异丁氧基、叔丁氧基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、C1‑3烷基氨基‑、C1‑3二烷基氨基、C1‑3烷硫基四氢吡喃基、四氢吡咯基或氧杂环丁烷‑3‑基，条件是所述化合物不为N‑(3‑((1R,5R,6R)‑3‑氨基‑5‑甲基‑2‑氧杂‑4‑氮杂双环[4.1.0]庚‑3‑烯‑5‑基)‑4‑氟苯基)‑3‑甲氧基‑1,7‑萘啶‑8‑胺；或N‑(3‑((1R,5R,6R)‑3‑氨基‑5‑甲基‑2‑氧杂‑4‑氮杂双环[4.1.0]庚‑3‑烯‑5‑基)‑4‑氟苯基)‑5‑甲氧基‑2‑吡嗪甲酰胺。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：AE米纳蒂，JD罗，JR艾伦，A阿梅加兹，J布朗，MJ弗罗恩，A古斯曼佩雷斯，PE哈林顿，P罗佩斯，VV马，N尼施穆拉，W钱，S拉姆菲尔特，RM扎萨，K沈，AL史密斯，R怀特，Q薛，
申请(专利权)人：美国安进公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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