一种三环吡唑[1,5‑d][1,4]苯并氧氮杂卓酮衍生物及其制备方法与用途技术

本发明专利技术公开了一种三环吡唑

【技术实现步骤摘要】
一种三环吡唑[1,5-d][1,4]苯并氧氮杂卓酮衍生物及其制备方法与用途
本专利技术涉及的是一种三环吡唑[1,5-d][1,4]苯并氧氮杂卓酮衍生物及其制备方法与作为可逆、选择性的单胺氧化酶抑制剂的用途，属于新化合物的提出、制备与应用

技术介绍
单胺氧化酶（MAO，EC1.4.3.4）是一种负责内源性单胺神经递质如多巴胺、5-羟色胺、肾上腺素或去甲肾上腺素，和痕量胺（如苯乙基胺），以及许多单胺类物质氧化脱氨反应的含黄素酶。MAO存在于细胞的线粒体外膜上，在人体内分布极广，尤以肝、脑及肾等组织细胞内的含量最高。该酶存在两种亚型，MAO-A和MAO-B，由不同的基因编码组成，有不同的组织分布、结构和底物特异性（Edmondson,D.E.等，Biochemistry,2009,48,4220–30）。两者都存在于神经元和星形胶质细胞中，除中枢神经系统外，MAO-A还存在于肝、胃肠道和胎盘中，而MAO-B则主要存在于血小板中，因此两者对底物和抑制剂的专一性不同（Tipton等，Curr.Med.Chem.,2004,11,1965–82）。脑中MAO-B活性随着年龄而增高，归因于与老化有关的神经胶质增生（Fouler，J.Neural.Transm.,1994,49,1-20）。另外，患有阿尔茨海默氏病的患者的脑内MAO-B活性明显增高（Dostert等，Biochem.Pharmacol.,1989,38,555-561），并且已经发现其在老年斑四周的星形胶质细胞中高度表达（Saura等，Neuroscience,1994,70,755-774）。因此，人们提出了选择性MAO-B抑制剂可用于治疗痴呆和帕金森氏病，与老化、阿尔茨海默氏病及帕金森氏病有关的变性过程可归因于由于MAO活性降低和进而在MAO-B作用下H2O2的形成增多造成的氧化应激，MAO-B抑制剂可能通过同时减少氧自由基的生成并提高脑中单胺的水平而起作用。由于上述MAO-B在神经性疾病中的可能作用，通过获得有效和选择性的抑制剂能够控制这种酶促活性（Bentue-Ferrer等，CNSDrugs,1996,6,217-236）。不可逆和非选择性MAO抑制剂有诱发高血压危象的危险，以及与其它药物相互作用的可能性（Gardner等，J.Clin.Psychiatry,1996,57,99-104），这些副作用对于可逆和选择性MAO-B抑制剂来说并不常见。因此，发现具有高选择性MAO-B抑制剂具有理论价值和现实意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种三环吡唑[1,5-d][1,4]苯并氧氮杂卓酮衍生物、及其制备方法与用途；本专利技术的另一个目的是提供一种可逆、选择性的单胺氧化酶抑制剂，并将其应用于治疗和预防老化、阿尔茨海默氏病及帕金森氏病有关的疾病的药物或药物组合物中。本专利技术是通过以下技术方案实现的：提供一种三环吡唑[1,5-d][1,4]苯并氧氮杂卓酮衍生物，其结构如下列通式Ⅰ所示：Ⅰ：；其中R1为C1-C6-烷基、脂肪环、脂肪杂环、芳香环或芳香杂环，或含有一个或多个环上取代基的脂肪环、脂肪杂环、芳香环、芳香杂环，所述环上取代基选自卤素、羟基、硝基、氨基、C1-C3-烷基、烷氧基中的一种或多种；R2为-H、卤素、羟基、C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基；R3选自卤素、羟基、硝基、氨基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基中的0～4种；m是0、1、2、3或4。优选地，所述的R1为C1-C3-烷基、苯环、吡啶环、呋喃环、噻吩环、噻唑环，或含有一个或多个环上取代基的苯环、吡啶环、呋喃环、噻吩环、噻唑环；所述环上取代基选自卤素、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基中的一种或多种。优选地，所述的R2为C1-C3-烷基；所述的R3选自-F、-Cl、-Br中的0～3种。本专利技术同时提供了上述三环吡唑[1,5-d][1,4]苯并氧氮杂卓酮衍生物的制备方法，包括以下步骤：步骤一、化合物ⅰ和化合物ⅱ按照摩尔比1︰0.5～2投料反应制得化合物ⅲ：ⅰ：；ⅱ：；ⅲ：反应溶剂为醇类、胺类或酸类质子溶剂；反应催化剂为哌啶或10%～60%的碱水溶液；反应温度为0ºC～100ºC；优选地，反应溶剂为乙醇、水或乙酸；反应催化剂为20%～40%的氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液；反应温度为50ºC～70ºC；步骤二、化合物ⅲ和水合肼按照质量比1︰2～5投料反应制得化合物ⅳ：ⅳ：；反应溶剂为极性偶极溶剂；反应温度为20ºC～100ºC；优选地，反应溶剂为乙醇、乙腈、水或DMF；反应温度为60ºC～80ºC；步骤三、化合物ⅳ和化合物ⅴ按照摩尔比1︰0.5～2投料反应制得化合物ⅵ：ⅴ：，X为Cl、Br或I；ⅵ：；反应溶剂为非质子溶剂；反应温度为−20ºC～60ºC；优选地，反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或丙酮；反应温度为0ºC～30ºC；步骤四、化合物ⅵ和催化剂反应制得所述的三环吡唑[1,5-d][1,4]苯并氧氮杂卓酮衍生物：反应溶剂为极性偶极溶剂；反应催化剂为弱碱性碳酸盐和碘化物、或弱碱性碳酸氢盐和碘化物，所述碘化物为NaI或KI；反应温度为10ºC～100ºC；优选地，反应溶剂为乙醇、乙腈或丙酮；反应催化剂为KHCO3和KI、或NaHCO3和KI；反应温度为50ºC～70ºC。具体优选地，所述三环吡唑[1,5-d][1,4]苯并氧氮杂卓酮衍生物的制备方法，包括以下步骤：步骤一、将化合物ⅰ和化合物ⅱ加入到反应溶剂中配成溶液或混悬液，冰水浴搅拌，滴加20%～40%的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液，控制温度不超过20ºC；缓慢升温至60ºC，在60ºC条件下搅拌4～10小时；点板检测，待化合物ⅰ反应完全后，停止反应，将反应液倒入冰中，搅拌，用HCl调节pH值至2～3，静置12～24小时，抽滤，滤饼依次用水洗两次、石油醚洗两次，在60ºC条件下减压干燥，得化合物ⅲ；步骤二、将化合物ⅲ加到反应溶剂中，搅拌，加热到60ºC，在60ºC条件下滴加2～5倍当量的水合肼，继续搅拌反应3～6小时；点板检测，待化合物ⅲ反应完全后，停止反应，将反应液倒入冰中，静置2～6小时，抽滤，滤饼用70%～95%乙醇重结晶，抽滤，滤饼用含水乙醇洗涤，在60ºC条件下减压干燥，得化合物ⅳ；步骤三、将化合物ⅳ和化合物ⅴ溶解在反应溶剂中，冰水浴冷却，加入4-二甲基氨基吡啶，在20～30ºC条件下反应10～20小时；点板检测，待化合物ⅳ反应完全后，停止反应，将反应液依次用水、食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到化合物ⅵ；步骤四、将化合物ⅵ溶解在乙醇和丙酮按1︰1体积比混合的混合溶剂中，加入2倍当量的催化剂，在60ºC条件下搅拌反应3～6小时；点板检测，待化合物ⅵ反应完全后，将反应液冷却至室温，加入水，滴加HCl调节pH值至6～7，冰箱冷藏24小时；抽滤，滤饼用50%乙醇水溶液洗涤；滤饼用乙醇重结晶，得到的产物干燥后，即得所述的三环吡唑[1,5-d][1,4]苯并氧氮杂卓酮衍生物。本专利技术还公开了所述三环吡唑[1,5-d][1,4]苯并氧氮杂卓酮衍生物在制备单胺氧化酶B抑制剂类药物或药物组合物中的应用；具体地，是在制备治疗和预防老化、阿尔茨海默氏病及帕金森氏病有关的疾病的药物或药物组合物中的应用。本专利技术相比现本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种三环吡唑[1,5‑d][1,4]苯并氧氮杂卓酮衍生物，其特征在于，其结构如下列通式Ⅰ所示：Ⅰ：；其中R1为C1‑C6‑烷基、脂肪环、脂肪杂环、芳香环或芳香杂环，或含有一个或多个环上取代基的脂肪环、脂肪杂环、芳香环、芳香杂环，所述环上取代基选自卤素、羟基、硝基、氨基、C1‑C3‑烷基、烷氧基中的一种或多种；R2为‑H、卤素、羟基、C1‑C6‑烷基或C1‑C6‑烷氧基；R3选自卤素、羟基、硝基、氨基、C1‑C6‑烷基、C1‑C6‑烷氧基中的0～4种；m是0、1、2、3或4。

【技术特征摘要】
1.一种三环吡唑[1,5-d][1,4]苯并氧氮杂卓酮衍生物，其特征在于，其结构如下：。2.一种权利要求1所述的三环吡唑[1,5-d][1,4]苯并氧氮杂卓酮衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤一、化合物ⅰ和化合物ⅱ按照摩尔比1︰0.5～2投料反应制得化合物ⅲ：ⅰ：；ⅱ：；ⅲ：反应溶剂为醇类、胺类或酸类质子溶剂；反应催化剂为哌啶或10%～60%的碱水溶液；反应温度为0ºC～100ºC；步骤二、化合物ⅲ和水合肼按照质量比1︰2～5投料反应制得化合物ⅳ：ⅳ：；反应溶剂为极性偶极溶剂；反应温度为20ºC～100ºC；步骤三、化合物ⅳ和化合物ⅴ按照摩尔比1︰0.5～2投料反应制得化合物ⅵ：ⅴ：，X为Cl、Br或I；ⅵ：；反应溶剂为非质子溶剂；反应温度为−20ºC～60ºC；步骤四、化合物ⅵ和催化剂反应制得所述的三环吡唑[1,5-d][1,4]苯并氧氮杂卓酮衍生物：反应溶剂为极性偶极溶剂；反应催化剂为弱碱性碳酸盐和碘化物、或弱碱性碳酸氢盐和碘化物，所述碘化物为NaI或KI；反应温度为10ºC～100ºC。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：在所述步骤一中，反应溶剂为乙醇、水或乙酸；反应催化剂为20%～40%的氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液；反应温度为50ºC～70ºC；在所述步骤二中，反应溶剂为乙醇、乙腈、水或DMF；反应温度为60ºC～80ºC；在所述步骤三中，反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或丙酮；反应温度为0ºC～30ºC；在所述步骤四中，反应溶剂为乙醇、乙腈或丙酮；反应催化剂为KHCO3和KI、或NaHCO3和KI；反应温度为50ºC～...

【专利技术属性】
技术研发人员：汤文建，童旭，石静波，刘新华，
申请(专利权)人：汤文建，
类型：发明
国别省市：安徽;34