制备细胞凋亡诱导剂的方法技术

本文提供了一种制备细胞凋亡诱导剂(A1)的方法及其化学中间体。本文还提供了与本文中提供的方法有关的新颖化学中间体。。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】制备细胞调t诱导剂的方法 本申请要求2013年3月13日提交的美国临时申请号61/780, 621和2014年3月 4日提交的美国临时申请号61/947, 850的权益，它们中的每一篇特此通过引用W其整体并 入本文。
本文提供了制备细胞调亡诱导剂的方法及其化学中间体。本文还提供了与本文中 提供的方法有关的新颖化学中间体。
技术介绍
4-(4-{:巧-(4-氯苯基）-4,4-二甲基环己-1-締-1-基]甲基}赃 嗦-1-基）-N-({3-硝基-4-苯基}横酷基化 咯并巧，3-b]化晚-5-基氧基）苯甲酯胺（在下文中称作"化合物1")和4-(4-{:巧-(4-氯苯 基）-4,4-二甲基环己-1-締-1-基]甲基}赃嗦-1-基）-N-({3-硝基-4-甲基）氨基]苯基}横酷基化咯并巧，3-b]化晚-5-基氧 基）苯甲酯胺（在下文中称作"化合物2")各自是有效的和选择性的Bcl-2抑制剂，其尤 其具有作为细胞调亡诱导剂的抗肿瘤活性。 化合物1具有下式： 化合物2具有下式： 化合物1目前是正在进行中的治疗慢性淋己细胞性白血病的临床试验的主 题。美国专利公开号2010/0305122描述了化合物1、化合物2和表现出对Bcl-2家族蛋 白的有效结合的其它化合物及其药学上可接受的盐。美国专利公开号2012/0108590和 2012/0277210描述了包含运样的化合物的药物组合物W及包含运些化合物的治疗肿瘤 性疾病、免疫性疾病或自身免疫性疾病的方法。美国专利公开号2012/0129853描述了包 含运些化合物的治疗系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎或舍格伦综合征的方法。美国专利公 开号2012/0157470描述了化合物1的药学上可接受的盐和晶型。U.S. 2010/0305122、 2012/0108590、2012/0129853、2012/0157470 和 2012/0277210 的公开内容特此通过引用W 其整体并入本文。
技术实现思路
本文提供了制备式Al的化合物的方法： 其中R2选自 本文还提供了下式的化合物和它们的制备方法：其中R是Cl至C12烷基。【具体实施方式】 本文提供了制备式Al的化合物的方法：其中R2选自：， 所述方法包括- (a)将式似的化合物：其中R是Cl至C12烷基， 与叔下醇盐、非质子的有机溶剂和水组合，W提供式（L)的化合物：和 化' '）将式（L)的化合物与1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐巧DAC)、 4-二甲基氨基化晚值MAP)、有机溶剂和式（脚的化合物组合，W提供式（Al)的化合物，其 中R2是 或将式（L)的化合物与1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐巧DAC)、 4-二甲基氨基化晚值MAP)、有机溶剂和式（巧的化合物组合，W提供式（Al)的化合物，其 中R2是：由此提供式（Al)的化合物。 在一个实施方案中，R2是 在另一个实施方案中，R2是[001引在某些实施方案中，R是Cl至Ce烷基。在某些实施方案中，R是Cl至04烷基。在 某些实施方案中，R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正下基、叔下基、异下基和新下基。在 某些实施方案中，R是叔下基。 在一个实施方案中，本文中提供的方法进一步包括： (C' '）将式（M)的化合物：与叔胺碱、有机溶剂和任一种W下化合物组合：（四氨-2H-化喃-4-基）甲胺或其盐，W提供式㈱的化合物；或（IR, 4时-4-(氨基甲基）-1-甲基环己醇或其盐，W提供式（P) 的化合物。 在一个实施方案中，步骤（C''）的（IR, 4时-4-(氨基甲基）-1-甲基环己醇盐是对 甲苯横酸盐。 在另一个实施方案中，本文中提供的方法进一步包括： (d)在非质子的有机溶剂中将式值）的化合物：其中R是Cl至C12烷基， 与式（I)的化合物、钮源、叔下醇盐和麟配位体组合：W提供式（K)的化合物。 在某些实施方案中，所述麟配位体是式（J)的化合物： 在其它实施方案中，所述麟配位体选自： 在另一个实施方案中，本文中提供的方法进一步包括： (e) 在有机溶剂中将式做的化合物与式似的化合物和叔下醇盐组合：其中R是Cl至C12烷基， W提供式值）的化合物。 在另一个实施方案中，本文中提供的方法进一步包括： (f) 在非质子的有机溶剂中将式（A)的化合物：与RiM姑组合； 其中R堪C產Ce烷基；且X是C1、化或I;和 (g) 将氯甲酸Cl至C12烧醋或二碳酸二（C1至C12烷基）醋与步骤（f)的产物组合，W提供式（C)的化合物。 在另一个实施方案中，本文中提供的方法进一步包括： 化）将式似的化合物与DMF和POCls组合： W提供式（巧的化合物：(i)在有机溶剂中将式（巧的化合物与钮源和4-氯苯基棚酸组合，W提供式（G)的化 合物：(j)在有机溶剂中将式（G)的化合物与BOC-赃嗦和S乙酷氧基棚氨化钢组合，W提供 式做的化合物：和 化）将式（H)的化合物与盐酸组合，W提供式（I)的化合物。 在一个实施方案中，所述方法包括步骤（a)、步骤化' '）、步骤（C' '）和步骤（d)。 在一个实施方案中，所述方法包括步骤（a)、步骤化' '）、步骤（C' '）、步骤（d)和步骤（e)。 在一个实施方案中，所述方法包括步骤（a)、步骤化' '）、步骤（C' '）、步骤（d)、步骤（e)、步 骤（f)和步骤（g)。在另一个实施方案中，所述方法包括步骤（a)、步骤化' '）、步骤（C' '）、 步骤（d)、步骤（e)、步骤（f)、步骤（g)、步骤化)、步骤（i)、步骤（j)和步骤化)。 在一个实施方案中，所述方法包括步骤（a)、化和（d)。在另一个实施方案中， 所述方法包括步骤（a)、化''）、（d)和（e)。在另一个实施方案中，所述方法包括步骤（a)、 化''）、（d)、化)、（i)、（j)和化)。在另一个实施方案中，所述方法包括步骤（a)、化''）、 (C''）、（d)、化)、（i)、（j)和化)。在另一个实施方案中，所述方法包括步骤（曰)、化''）、 (d)、（f)、（g)、化)、（i)、（j)和化)。在另一个实施方案中，所述方法包括步骤（a)、化' '）、 (d)、（e)、讯、（g)、化）、（i)、（j)和化）。 本文还提供了制备下式的化合物1的方法：所述方法包括： (a)将式似的化合物：其中R是Cl至C12烷基， 与叔下醇盐、非质子的有机溶剂和水组合，W提供式（L)的化合物：化）将式（L)的化合物与式（脚的化合物和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基）碳二亚 胺盐酸盐巧DAC)、4-二甲基氨基化晚值MA巧和有机溶剂组合W提供式（1)的化合物。 在某些实施方案中，R是Cl至Ce烷基。在某些实施方案中，R是Cl至〇4烷基。在 某些实施方案中，R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正下基、叔下基、异下基和新下基。在 某些实施方案中，R是叔下基。在一个实施方案中，制备化合物1的方法进一步包括： (C)将式（M)的化合物：与（四氨-2H-化喃-4-基）甲胺、叔胺碱和有机溶剂组合，W提供式（脚的化合物。 在另一个实施方案中，制备化合物1的方法进一步包括： (d)在非质子的有机溶剂中将式值）的化合物：其中R是Cl至C12烷基， 与式（I)的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式A1的化合物的方法：其中R2选自和；所述方法包括：(a) 将式(K)的化合物：其中R是C1至C12烷基，与叔丁醇盐、非质子的有机溶剂和水组合，以提供式(L)的化合物：和(b'') 将式(L)的化合物与1‑乙基‑3‑(3‑二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、4‑二甲基氨基吡啶、有机溶剂和式(N)的化合物组合，以提供式(A1)的化合物，其中R2是：或将式(L)的化合物与1‑乙基‑3‑(3‑二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、4‑二甲基氨基吡啶、有机溶剂和式(P)的化合物组合，以提供式(A1)的化合物，其中R2是：由此提供式(A1)的化合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：J巴卡罗夫，J卡利法诺，VS陈，AC克里斯滕森，TA格里姆，YY库，MM马尔赫恩，YM朴，
申请(专利权)人：艾伯维公司，
类型：发明
国别省市：美国;US