本发明专利技术公开了1-(乙基-Ser-Ile-OBzl)-β-咔啉-3-羧酸苄酯。公开了它的制备方法，公开了它的纳米结构，公开了它抑制肿瘤细胞增殖的活性，进一步公开了它抑制S180小鼠肿瘤生长的活性，阐明了它在制备抗肿瘤药物中的应用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及1-(乙基-Ser-AA-OBzl) - e -咔啉-3-羧酸苄酯。涉及它的制备方法， 涉及它体外抑制肿瘤细胞增殖的活性，涉及它对荷S180小鼠肿瘤生长的抑制作用，进一步 涉及它与肿瘤细胞DNA之间的共价的嵌插式的扦插机理。因而本专利技术涉及它在制备抗肿瘤 药物中的应用。本专利技术属于生物医药领域。 技术背景 癌症是一组可影响身体任何部位的多种疾病的通称。使用的其它术语为恶性肿瘤 和赘生物。据世界卫生组织统计，癌症是世界上的头号死因之一，尤其是在发展中国家。而 全世界癌症死亡人数预计将继续上升，到2030年将超过1310万。因此，开发新的高效，低 毒，毒副作用小的抗肿瘤药物一直是新药研究的重要课题之一。 随着对肿瘤特性和发病本质的认识，最近几年抗肿瘤药物不断从传统的细胞 毒药物向发展非细胞毒药物过渡。咔啉是天然来源的细胞毒性抗肿瘤化合物。发 明人认识到，咔啉抗肿瘤的细胞毒性本质是与肿瘤细胞DNA之间的嵌插。这种形 式的扦插可造成细胞毒性。专利技术人曾经发现，咔啉可以插入肿瘤细胞DNA之间的 双螺旋碱基之间。在进一步的研究中，专利技术人认识到，咔啉的抗肿瘤活性来自嵌 插。专利技术人还认识到，在咔啉的1位引入二肽生成咔啉-3-羧酸苄酯及衍生 物可增强咔啉与肿瘤细胞的作用，增强抗肿瘤活性。根据这些认识，专利技术人提出通 式I所代表的1_(乙基-Ser-Ile-〇Bzl)-0-咔啉-3-羧酸苄酯。与专利技术人前期的发 明1-(乙基-AA-〇Bzl)-0-咔啉-3-羧酸苄酯相比，本专利技术的突出创造性在于，保留了 3 _咔啉与肿瘤细胞DNA之间的嵌插作用，在低剂量下显示高抗肿瘤活性。于是，1-(乙 基-Ser-Ile-OBzl) - 0 -咔啉-3-羧酸苄酯显示了良好的细胞毒作用和抗肿瘤活性。 专利技术的内容 本专利技术的第一个内容是提供下结构的1_(乙基-Ser-Ile-〇Bzl)-P-咔啉-3-羧 酸苄酯。 本专利技术的第二个内容是提供1_(乙基-Ser-Ile-〇Bzl)-P-咔啉-3-羧酸苄酯的 制备方法，该方法包括： (1)将L-Trp-OBzl在三氟醋酸的催化下与1，1，3, 3-四甲氧基丙烷进行 Pictet-Spengler缩合，得到1-(2, 2-二甲氧乙基）-1，2, 3,4-四氢-咔啉-3-羧酸节 醋； (2)将1-(2, 2-二甲氧乙基）-1，2, 3,4_四氢-3-咔啉-3-羧酸苄酯在四氢呋喃 中用商猛酸钾氧化，得到1_ (2, 2-二甲氧乙基）-@ -咔啉-3-竣酸节酯； (3)在浓盐酸和冰醋酸的水溶液中1_(2,2_二甲氧乙基咔啉-3-羧酸苄酯 水解为1-乙醛基-0 -咔啉-3-羧酸苄酯； (4)将1-乙醛基-0 -咔啉-3-羧酸苄酯与HC1 ?Ser-Ile-OBzl还原性胺解，得到 1-(乙基-Ser-Ile-OBzl) - 0 -咔啉-3-羧酸苄酯。 本专利技术的第三个内容是评价1_(乙基-Ser-Ile-OBzD-P-咔啉-3-羧酸苄酯抑 制肿瘤细胞增殖的作用。 本专利技术的第四个内容是评价1-(乙基-Ser-Ile-OBz 1) - 0 -咔啉-3-羧酸苄酯抑 制S180肿瘤小鼠肿瘤生长的作用。 本专利技术的第五个内容是测定1_(乙基-Ser-Ile-OBzD-0-咔啉-3-羧酸苄酯的 纳米形态。 本专利技术的第六个内容是评价1_(乙基-Ser-Ile-OBzD-P-咔啉-3-羧酸苄酯与 DNA之间的嵌插作用。【附图说明】 图1化合物5的合成路线图。i)多聚磷酸，苄醇；ii)三氟醋酸，1，1，3,3_四甲氧 基丙烷，二氯甲烷；iii)高锰酸钾，四氢呋喃；iv)浓盐酸，冰醋酸，蒸馏水；v)氰基硼氢化 钠，氢氧化钠，甲醇，HC1 ? Ser-Ile-OBz。 图2化合物5在纯水中5 X 10 6M浓度下的透射电镜照片。 图3化合物5与CT-DNA嵌插的紫外光谱（化合物5的终浓度为0,2,6，10,20， 30 y M，CT-DNA 的终浓度为 200 y M)。 图4化合物5与CT-DNA嵌插的圆二色散谱（化合物5的终浓度为0,100, 200 i! M， CT-DNA的终浓度为100 y M)。 图5化合物5与CT-DNA嵌插的荧光光谱（化合物5的终浓度为2 i! M，CT-DNA的 终浓度为 〇, 4. 0,8. 0,10. 0,13. 0,15. 0 u M)。 图6化合物5与CT-DNA嵌插的粘度（化合物5终浓度为10,20,30,40,50,60， 70 y M，CT-DNA 的终浓度为 100 y M)。【具体实施方式】 为了进一步阐述本专利技术，下面给出一些列实施例。这些实施例完全是例证性的，它 们仅用来对本专利技术进行具体描述，不应当理解为对本专利技术的限制。 实施例 1 制备 L-Trp-〇Bzl (1) 将36g(76. 87mmol)多聚憐酸和150mL(112. 5mmol)节醇60°C下混合，揽泮下加 入20g(98. 04mmol)L-Trp，在60°C下油浴搅拌。48h后TLC显示原料斑点消失，停止加热使 其冷却到室温后，加入大量乙醚，使其析出无色固体，过滤得到L-色氨酸苄酯磷酸盐。所 得L-色氨酸苄酯磷酸盐用乙酸乙酯悬浮，再用三乙胺调pH到8,用饱和碳酸氢钠水溶液 萃洗后，乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤再用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到 14.67g(51%)目标物，为无色固体。ESI-MS:m/e :295。 实施例2制备（3S)(2, 2- _甲氧乙基）_1，2,3,4，-四氧-昨琳竣酸节 酯⑵ 在250mL的圆底烧瓶中加入50mL二氯甲烷，5mL(30. 4mol)l，l，3,3-四甲氧基丙 烷，5mL(67. 3mmol)三氟醋酸，活化30min，再加5g(19. 6mmol)L-色氨酸苄酯，室温反应7 天，TLC显示原料斑点消失。冰浴下往反应混合物中滴加饱和碳酸氢钠溶液调节pH8,再加 50mL饱和碳酸钠水溶液，二氯甲烧层用饱和碳酸氢钠水溶液洗（30mLX 3),用饱和食盐水 洗（30mLX 3)，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，残留物用硅胶柱层 析纯化得2.4g(36%)目标物，为黄色油状物。ESI-MS:m/e :395。 实施例3制备1_(2,2_二甲氧乙基咔啉-3-羧酸苄酯（3) 在250mL的圆底烧瓶中加入4. 3g(13. 783mmol)化合物（3S)-1-(2,2-二甲氧乙 基）-1，2, 3,4-四氢-0 -咔啉羧酸苄酯⑵，100mL无水四氢呋喃中，搅拌至溶液澄清，再在 冰浴冷却条件下，分批加高锰酸钾3. 04g (19. 29mmol)，30min全部加完后，室温反应8h，TLC 显示原料斑点消失，过滤，滤饼用热乙酸乙酯溶解后过滤，废渣弃去，乙酸乙酯冷却后，用水 和饱和食盐水洗，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，，过滤，滤液减压浓缩至干，残留物用硅胶 柱层析纯化得816mg(20%)目标物，为黄色油状物。ESI-MS:m/e :391。 实施例4制备1-乙醛基-3-咔啉羧酸苄酯（4) 在100mL的圆底烧瓶中加入lg(2.475mmol)制备1-(2,2_二甲氧乙基咔 啉-3-羧酸苄酯（3)，14mL醋酸，2mL水和2mL盐本文档来自技高网...
【技术保护点】
下结构的1‑(乙基‑Ser‑Ile‑OBzl)‑β‑咔啉‑3‑羧酸苄酯。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：彭师奇，赵明，吴建辉，王玉记，王之京，
申请(专利权)人：首都医科大学，
类型：发明
国别省市：北京;11
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