本发明专利技术公开了细菌分选酶抑制剂，通式：本发明专利技术以SRTA蛋白转肽反应的催化位点为出发点，化合物可以用来抑制细菌SrtA的活性，降低细菌感染，有助于开发抗炎药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及细菌分选酶SrtA抑制剂和用途，属于医药
技术介绍
以金黄色葡萄球菌（Staphyloccocus aureus)为代表的各种革兰氏阳性细菌是 重要的人类病原菌，可引发多种严重疾病，如皮肤和软组织感染、心内膜炎、骨髓炎、肺炎、 败血症，以及一系列与毒素相关的病症等。分选酶（S 〇rtaSe，Srt)是金黄色葡萄球菌及 其它革兰氏阳性菌细胞发育、生长所必需的酶，其功能是将细菌表面蛋白、糖蛋白等连到 细菌的细胞膜上。研究证实Srt的缺失可以使细菌的致病性显著降低，使其逃避免疫杀 伤的能力受到严重破坏（?仰(：.恥七1.厶〇3(1.5(^.1]5厶，2000,97,5510-5515 ;了.厶11衍1111(^〇13. Chemother.，2004, 53, 480-483)。现有的研究表明分选酶A(SrtA)抑制剂可以减少感染，降 低小鼠死亡率（Mol. Microbiol.，2002, 43, 869-881 J. Infect. Dis.，2002, 185, 1417-1424 ; Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002, 99, 2293-2298 ；Infect. Immun.，2002, 70, 1382-1390)。此 外，由于人类不表达Srt，其抑制剂对人体基本无危害。因此，有关SrtA的抑制剂的研究成 为抗革兰氏阳性致病菌感染药物研究中备受关注的热点。目前，有关SrtA抑制剂的研究主要集中在两方面。一是通过分离提取方法从自然 界中获得天然分子，比如皂苷、黄酮纯、姜黄色素以及生物碱类化合物等，来发展SrtA抑制 剂。其缺点在于分离纯化步骤繁琐以及产物含量低且不均一性。二是通过化学合成法制 备系列有机小分子，比如哒嗪类化合物等，采用高通量技术来盲筛获得SrtA抑制剂。这种 方法虽然具有快速简捷的优点，然而具有盲目性且受限于小分子化合物库数量。鉴于此，发 展基于SrtA活性作用靶点的新型抑制剂具有重要意义。SrtA是一组膜结合的巯基转肽酶。 它可以选择性地识别和结合一个LPKTG五肽结构（其中K也可以是其他任意氨基酸），切断 此肽N-末端的肽键而失去一个甘氨酸残基，并与SrtA蛋白形成活化硫代羧酸酯，然后将羧 基端转移到亲核性底物上去（Trends microbial.，2004, 12, 89-95 ;Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell Res.，2004, 1694, 269-278 ;Microbiol. Mol. Biol. Rev.，2006, 70, 192-221)。上述 SRTA蛋白转肽反应的催化位点为设计和发展新型SrtA抑制剂提供了新的理论依据。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种可以抑制细菌SrtA的活性，降低细菌感染的细菌分 选酶抑制剂及其用途。 本专利技术的技术解决方案是：-种细菌分选酶抑制剂，其特征是：为通式I、II化合物； 通式 I 中，X 为 NH、NHCH2CH20H、NHCH2C6H 4-p-OH 或者 0, R1为 H 或 CH 3C0, R2为 OH、 NH2、NMe2、NHCH2C02H 或者 CH2NMe2; 通式II中，X为NH或0。 通式 I 中 X 为 NH，R1 为 H，R2为 OH、NH 2、NMe2、NHCH2C02H 或者 CH2NMe2。 通式 I 中 X 为 NH，R1 为 Ac，R2为 NH2。 通式 I 中 X 为 NCH2CH20H，R1为 H，R2为 OH、NH 2、NMe2、NHCH2C02H 或 CH2NMe2。 通式 I 中 X 为 NCH2CH20H，R1 为 Ac，R2为 NH 2。 通式 I 中 X 为 NCH2C6H4-p-OH，R1 为 H，R 2为 OH、NH 2、NMe2、NHCH2C02H 或 CH2NMe2。 通式 I 中 X 为 NCH2C6H4-p-OH，R1 为 Ac，R 2为 NH 2。 通式 I 中 X 为 0, R1为 H，R2为 OH、NH 2、NMe2、NHCH2C02H 或 CH2NMe2。 通式 I 中 X 为 NH，R1 为 Ac，R2为 NH2。 -种细菌分选酶抑制剂在制备抗炎症药物中的应用。 本专利技术以SRTA蛋白转肽反应的催化位点为出发点，化合物可以用来抑制细菌 SrtA的活性，降低细菌感染，有助于开发抗炎药物。 下面结合附图和实施例对本专利技术作进一步说明。 图1是流程1. LPG三肽片段中间体（A1-2)的固相合成路线图。【具体实施方式】 实施例1 :Fm〇C/Ac-LPG三肽片段中间体（A1-2)的制备 Fmoc-Gly-Wang 树脂脱 Fmoc 基团保护 取Fmoc-Gly-Wang树脂（1. 0g)置于25mL多肽固相反应管中，加入DMF溶剂 (15mL)，通氮气鼓泡使树脂溶胀0. 5h，然后过滤除去DMF溶剂。之后向该固相反应管中加 入20 %哌啶/DCM溶液15mL，通氮气鼓泡反应5min后过滤，并用DMF与MeOH溶剂交替洗涤 5次后，再加入15mL的20%哌啶/DCM溶液，继续反应15min后过滤，并在此用DMF与MeOH 溶剂交替洗涤5次，得H-Gly-Wang树脂。 Fmoc-Pro-OH 与 H-Gly-Wang 树脂的键连 取一 50mL 单口瓶，分别加入 DMF 溶剂（15mL)、Fmoc-Pr〇-OH(0. 185g，0? 555mmol)、 HBTU(0. 209g，0. 555mmol)、H0Bt(0. 072g，0. 555mmol)、DIPEA(0. 217g，1. 665mmol)，室 温搅拌0. 5h。然后将该体系加入到上述所得H-Gly-Wang树脂中，通氮气鼓泡反应2h 后，Kaiser试剂检测反应完全。过滤除去溶剂，并用DMF与MeOH溶剂交替洗涤5次，得 Fmoc-Pro-Gly-Wang 树脂。 Fmoc-Pro-Gly-Wang 树脂脱 Fmoc 基团保护 向上述洗涤后的Fmoc-Pro-Gly-Wang树脂中加入50 %哌啶/DCM溶液15mL，通 氮气鼓泡反应lmin后过滤，并用DMF与MeOH溶剂交替洗涤5次后，再加入15mL的50 % 哌啶/DCM溶液，继续反应5min后过滤，并在此用DMF与MeOH溶剂交替洗涤5次，得 H-Pro-Gly-Wang 树脂。 Fmoc (Ac) -Leu-OH 与 Pro-Gly-Wang 树脂的键连 a :Fmoc-Leu-〇H 与 Pro-Gly-Wang 树脂的键连：取 50mL 单口瓶，分别加入 15mL DMF 溶剂、Fmoc-Leu-OH(0. 523g，1. 48mmol)、HBTU(0. 563g，1. 48mmol)、H0Bt(0. 201g， 1. 48mmol)、DIPEA(0. 571g，4. 44mmol)，室温搅拌 0? 5h，之后加入到上述 H-Pro-Gly-2-CTC 树脂中，通氮气鼓泡反应3h后，Kaiser试剂和四氯苯醌测试法检测反应完全。过滤除去溶 剂，并用DMF与MeOH溶剂交替洗涤5次，得Fmoc-Leu-Pro-Gly-Wang树脂本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种细菌分选酶抑制剂，其特征是：为通式Ⅰ、Ⅱ化合物；通式I中，X为NH、NHCH2CH2OH、NHCH2C6H4‑p‑OH或者O，R1为H或CH3CO，R2为OH、NH2、NMe2、NHCH2CO2H或者CH2NMe2；通式II中，X为NH或O。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：郭忠武，张建水，龙中柱，张文文，蔡水洪，
申请(专利权)人：启东东岳药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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